人源化小鼠模型常見問題解答
人源化小鼠模型作為一個創(chuàng)新型研究平臺，為轉化醫(yī)學及臨床前研究提供了特殊的、難以替代的研究角度。
但是，對于剛剛接觸這類模型的研究人員而言，難免會產生一些疑問。今天，杰克森實驗室就精選了一些較為常見的問題，幫大家解答！
01、什么是人源化小鼠？
“人源化”這個詞有著多重含義。從廣義上說，人源化小鼠是指攜帶有已植入的人體組織或細胞（例如，植入免疫細胞或腫瘤組織）或可表達人基因（以轉基因隨機整合、靶向敲入突變或外顯子交換等方式引入）的小鼠。
今天我們提到的人源化小鼠是指已植入從臍帶血分離出的CD34+造血干細胞 (HSC) 的小鼠。這些被植入的HSC會遷移至宿主小鼠的骨髓中，再經多譜系分化，成為各大類免疫細胞。通過這種方法可以構建一個強大的平臺，讓我們可以在小鼠中去研究類人免疫系統。
02、為什么CD34+造血干細胞供體很重要？
CD34+是一種細胞表面標志物，用于鑒別有多譜系分化潛能的造血干細胞。此類細胞多存在于新生兒的臍帶血中。臍帶血供體的變異性是基于CD34+ HSC人源化小鼠的研究中需要面對的一個現實。
已有數據顯示，來自不同供體的HSC在移植入小鼠后的分化發(fā)育情況往往不同，對免疫檢測點抑制劑或者其他免疫系統調節(jié)劑等藥物的應答也存在差異。
那么，如何在實驗中解決這一問題，避免假陰性的風險呢？我們建議實驗人員采用植入取自2～4例臍帶血供體（非混合）的HSC小鼠開展研究，并且每個實驗組應包含不同供體。這種方法有助于您根據已知的變異性進行研究設計，從而更好地檢測療法的應答情況。
03、JAX通常采用哪些宿主品系進行人源化處理？
要將原代人組織植入小鼠中，作為宿主的小鼠需要有嚴重免疫缺陷，以避免其對非自身組織產生排斥反應。JAX的NSG™小鼠免疫缺陷來自三方面：
▲ NOD近交背景削弱了其先天免疫功能，同時NOD小鼠具有獨特的Sirp α等位基因，與人HSC更具親和性。
▲ Prkdcscid突變阻止了T細胞和B細胞的成熟，導致小鼠獲得性免疫系統喪失。
▲ Il2rgtm1Wjl突變阻斷了6種不同細胞因子的信號傳導，并導致小鼠缺乏功能成熟的 NK 細胞。而小鼠NK細胞的存在一直是 HSC 植入的關鍵屏障。
人源化NSG™小鼠是研究T細胞反應的優(yōu)質平臺，而攜帶有不同人細胞因子轉基因的 NSG™變異品系可用于促進特定細胞群的分化。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1WjlTg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl (NSG™-SGM3) 能夠增強髓系和調節(jié)性T細胞的植入。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(IL15)1Sz/SzJ(NSG™-IL15) 更有利于人NK細胞的發(fā)育。
目前，JAX可提供40多種NSG™變異品系。其中大部分品系均可通過植入CD34+ HSC來支持特定的細胞群或相互作用，從而進一步優(yōu)化實驗系統。這將幫助您實現無限可能！
04、如何管理人源化小鼠？人源化小鼠是否免疫功能正常？
盡管CD34+ HSC人源化小鼠確實已具備類人免疫系統，但這些免疫系統的功能并不完善。處理這些小鼠時要像對待重度免疫缺陷品系一樣非常謹慎。關于如何飼養(yǎng)重度免疫缺陷品系的小鼠，您可以通過文末的聯系方式咨詢JAX技術支持，我們很樂意為您提供相應的資源和幫助。此外，也建議您深入了解所在機構對飼養(yǎng)植入人組織的小鼠有何要求。
05、從何獲取小鼠“人源化”的方法？
以下列出了一些發(fā)表的文章，其中介紹了構建人源化NSG™小鼠的研究方案和注意事項：
◎ McDermott SP, et al.2010.Comparison of human cord blood engraftment between immunocompromised mouse strains.Blood.Jul 15;116(2):193-200 [PubMed ID: 20404133]
◎ Brehm MA, et al.2010.Parameters for establishing humanized mouse models to study human immunity: analysis of human hematopoietic stem cell engraftment in three immunodeficient strains of mice bearing the IL2rgamma(null) mutation.Clin Immunol.Apr;135(1):84-98.[PubMed ID: 20096637]
◎ Pearson T, et al.2008.Creation of "humanized" mice to study human immunity.Curr Protoc Immunol.May; Chapter 15:Unit 15.21.[PubMed: 18491294]
CD34人源化的小鼠的構建周期通常在12周左右，在操作上也有一定的難度。在自行構建時，往往為項目帶來風險，同時也對研究人員在實驗規(guī)劃、流程管控上提出了更高的要求。
作為CD34人源化小鼠研究的先行者，JAX致力于為全世界的科研人員提供優(yōu)質、穩(wěn)定的人源化小鼠模型。為了減少研究人員的等待期，JAX的體內藥效服務團隊一直持續(xù)構建CD34+人源化小鼠，大部分時候我們的各類人源化模型都有現貨供應，國內訂購僅需運輸和隔離的時間。
但是，對于剛剛接觸這類模型的研究人員而言，難免會產生一些疑問。今天，杰克森實驗室就精選了一些較為常見的問題，幫大家解答！
01、什么是人源化小鼠？
“人源化”這個詞有著多重含義。從廣義上說，人源化小鼠是指攜帶有已植入的人體組織或細胞（例如，植入免疫細胞或腫瘤組織）或可表達人基因（以轉基因隨機整合、靶向敲入突變或外顯子交換等方式引入）的小鼠。
今天我們提到的人源化小鼠是指已植入從臍帶血分離出的CD34+造血干細胞 (HSC) 的小鼠。這些被植入的HSC會遷移至宿主小鼠的骨髓中，再經多譜系分化，成為各大類免疫細胞。通過這種方法可以構建一個強大的平臺，讓我們可以在小鼠中去研究類人免疫系統。
02、為什么CD34+造血干細胞供體很重要？
CD34+是一種細胞表面標志物，用于鑒別有多譜系分化潛能的造血干細胞。此類細胞多存在于新生兒的臍帶血中。臍帶血供體的變異性是基于CD34+ HSC人源化小鼠的研究中需要面對的一個現實。
已有數據顯示，來自不同供體的HSC在移植入小鼠后的分化發(fā)育情況往往不同，對免疫檢測點抑制劑或者其他免疫系統調節(jié)劑等藥物的應答也存在差異。
那么，如何在實驗中解決這一問題，避免假陰性的風險呢？我們建議實驗人員采用植入取自2～4例臍帶血供體（非混合）的HSC小鼠開展研究，并且每個實驗組應包含不同供體。這種方法有助于您根據已知的變異性進行研究設計，從而更好地檢測療法的應答情況。
03、JAX通常采用哪些宿主品系進行人源化處理？
要將原代人組織植入小鼠中，作為宿主的小鼠需要有嚴重免疫缺陷，以避免其對非自身組織產生排斥反應。JAX的NSG™小鼠免疫缺陷來自三方面：
▲ NOD近交背景削弱了其先天免疫功能，同時NOD小鼠具有獨特的Sirp α等位基因，與人HSC更具親和性。
▲ Prkdcscid突變阻止了T細胞和B細胞的成熟，導致小鼠獲得性免疫系統喪失。
▲ Il2rgtm1Wjl突變阻斷了6種不同細胞因子的信號傳導，并導致小鼠缺乏功能成熟的 NK 細胞。而小鼠NK細胞的存在一直是 HSC 植入的關鍵屏障。
人源化NSG™小鼠是研究T細胞反應的優(yōu)質平臺，而攜帶有不同人細胞因子轉基因的 NSG™變異品系可用于促進特定細胞群的分化。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1WjlTg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl (NSG™-SGM3) 能夠增強髓系和調節(jié)性T細胞的植入。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(IL15)1Sz/SzJ(NSG™-IL15) 更有利于人NK細胞的發(fā)育。
目前，JAX可提供40多種NSG™變異品系。其中大部分品系均可通過植入CD34+ HSC來支持特定的細胞群或相互作用，從而進一步優(yōu)化實驗系統。這將幫助您實現無限可能！
04、如何管理人源化小鼠？人源化小鼠是否免疫功能正常？
盡管CD34+ HSC人源化小鼠確實已具備類人免疫系統，但這些免疫系統的功能并不完善。處理這些小鼠時要像對待重度免疫缺陷品系一樣非常謹慎。關于如何飼養(yǎng)重度免疫缺陷品系的小鼠，您可以通過文末的聯系方式咨詢JAX技術支持，我們很樂意為您提供相應的資源和幫助。此外，也建議您深入了解所在機構對飼養(yǎng)植入人組織的小鼠有何要求。
05、從何獲取小鼠“人源化”的方法？
以下列出了一些發(fā)表的文章，其中介紹了構建人源化NSG™小鼠的研究方案和注意事項：
◎ McDermott SP, et al.2010.Comparison of human cord blood engraftment between immunocompromised mouse strains.Blood.Jul 15;116(2):193-200 [PubMed ID: 20404133]
◎ Brehm MA, et al.2010.Parameters for establishing humanized mouse models to study human immunity: analysis of human hematopoietic stem cell engraftment in three immunodeficient strains of mice bearing the IL2rgamma(null) mutation.Clin Immunol.Apr;135(1):84-98.[PubMed ID: 20096637]
◎ Pearson T, et al.2008.Creation of "humanized" mice to study human immunity.Curr Protoc Immunol.May; Chapter 15:Unit 15.21.[PubMed: 18491294]
CD34人源化的小鼠的構建周期通常在12周左右，在操作上也有一定的難度。在自行構建時，往往為項目帶來風險，同時也對研究人員在實驗規(guī)劃、流程管控上提出了更高的要求。
作為CD34人源化小鼠研究的先行者，JAX致力于為全世界的科研人員提供優(yōu)質、穩(wěn)定的人源化小鼠模型。為了減少研究人員的等待期，JAX的體內藥效服務團隊一直持續(xù)構建CD34+人源化小鼠，大部分時候我們的各類人源化模型都有現貨供應，國內訂購僅需運輸和隔離的時間。
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