圖1. 尿酸代謝途徑^[2]

#STANDARD
判斷標(biāo)準(zhǔn)
《成人高尿酸血癥與痛風(fēng)食養(yǎng)指南（2024年版）》中表明，日常飲食下，無(wú)論男性還是女性，非同日兩次空腹血尿酸水平超過(guò)420μmol/L，即可診斷為高尿酸血癥。

#RISKS
危害

• 尿酸結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)引起痛風(fēng)發(fā)作，即便無(wú)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀，也可導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)處沉積單鈉尿酸鹽，造成骨和關(guān)節(jié)損傷；
• 尿酸結(jié)晶沉積于腎臟，導(dǎo)致尿酸性腎病、增加腎結(jié)石發(fā)生概率、增加腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；
• 尿酸結(jié)晶刺激血管壁，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，引起高血壓、慢性心臟疾病、腦卒中；
• 尿酸增高導(dǎo)致葡萄糖利用低下、胰島素抵抗，誘發(fā)糖尿病。增加非酒精性脂肪肝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

#MODEL
動(dòng)物模型
近年來(lái)，對(duì)治療高尿酸血癥的新靶點(diǎn)和新藥物的研究受到廣泛關(guān)注，構(gòu)建持續(xù)穩(wěn)定的高尿酸血癥動(dòng)物模型至關(guān)重要。常用的高尿酸血癥動(dòng)物模型主要分為兩類(lèi)：藥物誘導(dǎo)模型和基因敲除模型。

藥物誘導(dǎo)模型
在尿酸代謝過(guò)程中使用相應(yīng)的藥物，通過(guò)增加尿酸來(lái)源或減少尿酸排泄途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。據(jù)此又可分為三類(lèi)：增加尿酸的攝入、抑制尿酸的排泄、抑制尿酸酶活性。

基因敲除模型
主要涉及到尿酸酶Uox和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體Abcg2基因的敲除。

Hyperuricemia
基于現(xiàn)有研究，南模生物建立了多種高尿酸血癥相關(guān)小鼠模型，為深入探究高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)理、進(jìn)行藥物篩選以及評(píng)估藥物療效提供了強(qiáng)有力的工具。
 

部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)

Uox-KO（NM-KO-191205）
Uox-KO小鼠表現(xiàn)出腎臟損傷，糖代謝和脂代謝紊亂，自發(fā)出現(xiàn)高尿酸血癥表型。該品系雜合小鼠是可存活且可育的，大約40%的純合子小鼠在出生后5周內(nèi)死亡，遠(yuǎn)低于Wu等人報(bào)道的高尿酸血癥純合子小鼠在4周齡的時(shí)死亡率（65%）^[3]。
 

圖2. Uox-ko鼠高尿酸血癥模型的構(gòu)建。

​圖3.Uox-KO小鼠腎臟組織病理染色觀察（HE&Masson）。

結(jié)果顯示Uox-KO小鼠腎臟出現(xiàn)間質(zhì)纖維組織增生，炎細(xì)胞浸潤(rùn)；腎小球萎縮，系膜組織增生；血管壁增厚；腎小管擴(kuò)張形成囊腫；腎小管管腔內(nèi)可見(jiàn)均質(zhì)紅染物質(zhì)滲出。別嘌呤醇（G3組）無(wú)法改善Uox-KO引起小鼠的腎臟病變。

Uox-Flox/Alb-Cre（NM-XA-242357）
由于Uox-KO純合小鼠在出生幾周后會(huì)陸續(xù)出現(xiàn)死亡，繁育困難。一篇名為“A stable liver-specific urate oxidase gene knockout hyperuricemia mouse model finds activated hepatic de novo purine biosynthesis and urate nephropathy”的研究開(kāi)發(fā)了一種肝臟特異性敲除尿酸酶（Uox^CKO）的小鼠模型。這些Uox^CKO小鼠自發(fā)地出現(xiàn)高尿酸血癥，并且血清尿酸代謝產(chǎn)物積累，Pegloticase和allopurinol可以逆轉(zhuǎn)Uox^CKO小鼠中升高的血清尿酸水平^[5]。盡管30周齡的Uox^CKO小鼠出現(xiàn)了尿酸腎病，但90%的Uox缺陷小鼠壽命正常，沒(méi)有明顯的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)異常^[5]。因此，Uox^CKO小鼠是人類(lèi)高尿酸血癥的一個(gè)穩(wěn)定模型。

南模生物通過(guò)Uox-Flox小鼠與Alb-Cre小鼠交配獲得了肝臟特異性敲除Uox的小鼠Uox-Flox/Alb-Cre。
 

圖4. Allopurinol對(duì)血清尿酸水平的影響。

圖5. 小鼠體重。

圖6. 腎功能評(píng)估。

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個(gè)性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評(píng)價(jià)等，滿(mǎn)足不同實(shí)驗(yàn)室需求。若您有相關(guān)需求，歡迎撥打400-728-0660熱線或于南模生物微信公眾號(hào)在線咨詢(xún)，我們的專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)將竭誠(chéng)為您服務(wù)！

Reference：
[1] Oda M, Satta Y, Takenaka O, Takahata N. Loss of urate oxidase activity in hominoids and its evolutionary implications. Mol Biol Evol. 2002 May;19(5):640-53. doi: 10.1093/oxfordjournals.molbev.a004123. PMID: 11961098.
[2] Lu J, et al. Mouse models for human hyperuricaemia: a critical review. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jul;15(7):413-426.
[3] Wu X, et al. Hyperuricemia and urate nephropathy in urate oxidase-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Jan 18;91(2):742-6.
[4] 成人高尿酸血癥與痛風(fēng)食養(yǎng)指南（2024年版）
[5] Pang L, Liang N, Li C, et al. A stable liver-specific urate oxidase gene knockout hyperuricemia mouse model finds activated hepatic de novo purine biosynthesis and urate nephropathy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024;1870(3):167009. doi:10.1016/j.bbadis.2023.167009

關(guān)于我們
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡(jiǎn)稱(chēng)"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專(zhuān)注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評(píng)價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶(hù)提供全方位、一體化的基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品解決方案。