如今，全球各個(gè)國(guó)家都面臨人口老齡化的挑戰(zhàn)。預(yù)計(jì)到2030年，全世界60歲以上人口將增至14億人，占人口總數(shù)的六分之一。衰老，往往伴隨著身體機(jī)能的下降以及慢性疾病的增加。如何讓人們健康地度過(guò)晚年時(shí)光？這已成為一項(xiàng)亟待研究的課題。

目前以酵母、蠕蟲(chóng)和果蠅為對(duì)象的衰老研究主要關(guān)注壽命延長(zhǎng)，但壽命延長(zhǎng)并不一定反映出健康壽命延長(zhǎng)。因此，有必要開(kāi)展綜合研究，確定各種干預(yù)措施對(duì)壽命和健康壽命的影響。同時(shí)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，衰老與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，而炎癥本身就是衰老的重要標(biāo)志之一。針對(duì)促炎細(xì)胞因子的干預(yù)可能會(huì)對(duì)健康和壽命產(chǎn)生積極影響。

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院和帝國(guó)理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日深入分析了促炎細(xì)胞因子IL-11對(duì)年齡相關(guān)疾病和壽命的影響。他們發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠體內(nèi)的IL-11可使其壽命延長(zhǎng)25%。這項(xiàng)研究成果于2024年7月17日發(fā)表在《Nature》雜志上。
 

圖片來(lái)源：《Nature》
（https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9）

研究材料與方法
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用多種動(dòng)物模型來(lái)研究IL-11對(duì)壽命的影響，包括Il11ra1^-/-小鼠和Il11^-/-小鼠以及Il11-EGFP報(bào)告基因小鼠（由賽業(yè)生物提供）。他們測(cè)定了多條信號(hào)通路中成員的表達(dá)情況，評(píng)估了小鼠的健康壽命指標(biāo)，包括脂肪和肌肉含量、代謝狀況、虛弱評(píng)分和衰老標(biāo)志物。他們還在老齡小鼠體內(nèi)注射了IL-11中和抗體。最后，他們還評(píng)估了IL-11缺失或抑制對(duì)小鼠壽命的影響。

技術(shù)路線(xiàn)
01 評(píng)估IL-11在小鼠多個(gè)組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其隨著年齡的增長(zhǎng)而上調(diào)
02 構(gòu)建Il11ra1^-/-小鼠和Il11^-/-小鼠，觀(guān)察IL-11缺失對(duì)小鼠健康壽命的影響
03 向小鼠體內(nèi)注射IL-11中和抗體X203，以驗(yàn)證IL-11缺失的影響
04 利用Il11^-/-小鼠和接受X203治療的小鼠評(píng)估IL-11抑制對(duì)壽命的影響

研究結(jié)果
1 IL-11在多種組織中的表達(dá)隨年齡而上調(diào)
調(diào)節(jié)不同物種壽命的主要信號(hào)通路包括ERK、STK11、AMPK、mTORC1等。盡管IL-11之前并未與衰老強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，但它作為IL-6家族中的一員發(fā)揮促炎和促纖維化作用。考慮到IL-11可以激活ERK-mTORC1和JAK–STAT3通路，研究人員猜想IL-11可能會(huì)促進(jìn)與年齡相關(guān)的病理變化并縮短壽命。

于是，他們分析了IL-11在小鼠肝臟、白色脂肪組織和骨骼肌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)IL-11在各種組織中的表達(dá)均隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸上調(diào)。隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠肝臟和肌肉中的ERK–p90RSK逐漸激活，LKB1–AMPK失活，且mTOR–p70S6K激活，這些組成了IL-11信號(hào)傳導(dǎo)模塊（圖1）。利用EGFP敲入Il11基因的Il11-EGFP報(bào)告基因小鼠（賽業(yè)生物提供），他們還發(fā)現(xiàn)IL-11在老齡小鼠（兩歲）的各種實(shí)質(zhì)細(xì)胞以及各種組織的基質(zhì)、上皮和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)（圖1）。

研究人員接著利用Il11ra1^-/-小鼠和野生型小鼠研究了IL-11上調(diào)與ERK–mTOR激活之間的關(guān)系。老齡野生型小鼠表現(xiàn)出p-ERK和p-p90RSK增加，p-LKB1增加導(dǎo)致p-AMPK減少，p-mTOR水平升高，而且經(jīng)典衰老標(biāo)志物p16^Inka4和p21^Waf1/Cip1水平升高（圖1）。相比之下，老齡Il11ra1^-/-小鼠中這些激酶的磷酸化狀態(tài)以及p16和p21的水平與幼齡（10周）野生型小鼠相似，表明IL-11與衰老存在關(guān)聯(lián)。
 

圖1 IL-11-ERK-mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)模塊在老齡小鼠中上調(diào)^[1]

2 Il11的缺失可防止代謝衰退和身體虛弱
在發(fā)現(xiàn)IL-11可誘導(dǎo)人類(lèi)細(xì)胞衰老后，研究人員深入分析了Il11基因敲除（Il11^-/-）的幼齡和老齡雌性小鼠。與老齡野生型小鼠相比，老齡Il11^-/-小鼠的體重和脂肪含量更低，肌肉含量更高，而且衰弱評(píng)分更低。與相應(yīng)年齡的對(duì)照組相比，幼齡和老齡Il11^-/-小鼠的肌肉強(qiáng)度也更高。隨著野生型小鼠的衰老，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、膽固醇和甘油三酯都會(huì)升高，而這些現(xiàn)象在老齡Il11^-/-小鼠中都得到了緩解。老齡Il11^-/-小鼠的葡萄糖利用情況也與幼齡野生型小鼠相似。

他們還發(fā)現(xiàn)，老齡Il11^-/-小鼠的白色脂肪組織減少，棕色脂肪組織不變，脂肪酸合成基因的表達(dá)也沒(méi)有隨著年齡增長(zhǎng)而增加。與Il11ra1^-/-小鼠類(lèi)似，ERK-mTORC1信號(hào)軸的激活和衰老標(biāo)志物的上調(diào)在老齡Il11^-/-小鼠中得到緩解。同時(shí)，老齡野生型小鼠各種組織中的端粒長(zhǎng)度和mtDNA含量下降，但I(xiàn)l11缺失可減輕這些影響。后續(xù)在雄性小鼠上開(kāi)展的分析也表明，Il11或Il11ra1的缺失可防止代謝衰退、年齡相關(guān)性疾病和身體衰弱。

3 IL-11抗體治療可改善代謝和肌肉功能
為了驗(yàn)證IL-11缺失對(duì)健康壽命的影響，研究人員給75周齡的老齡雄性小鼠注射了IL-11中和抗體（X203），每3周一次，直至100周齡，并測(cè)定了各種健康壽命指數(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，X203治療可改善老齡小鼠的代謝和肌肉功能，并減少衰老標(biāo)志物和身體虛弱狀況（圖2）。在雌性小鼠身上，他們也觀(guān)察到類(lèi)似結(jié)果。此外，纖維化也是衰老的典型特征，已知IL-11在人體細(xì)胞和幼齡小鼠中具有促纖維化作用。他們發(fā)現(xiàn)，接受X203治療的小鼠各個(gè)器官的組織纖維化情況發(fā)生逆轉(zhuǎn)。
 

圖2 抑制IL-11可減少雄性小鼠的代謝功能障礙和肌肉減少癥[1]

通過(guò)RNA測(cè)序分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在老齡小鼠的白色脂肪組織中，與衰老相關(guān)的多個(gè)基因上調(diào)，IL-11抗體治療則減輕了這種影響。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，IL-11抗體治療后上調(diào)最多的基因是Ucp1，它對(duì)白色脂肪組織中產(chǎn)熱“米色”脂肪細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要。除此之外，與白色脂肪米色化有關(guān)的多個(gè)基因上調(diào)。在對(duì)照小鼠中，他們觀(guān)察到與年齡相關(guān)的UCP1表達(dá)抑制，而在缺乏Il11或Il11ra1的小鼠中，這種抑制得到了緩解。組織學(xué)研究表明，小鼠在接受X203治療后，白色脂肪組織中的脂滴面積平均減少了2.5倍，米色脂肪細(xì)胞增加，駐留的CD68+巨噬細(xì)胞也減少。

4 抑制IL-11可延長(zhǎng)壽命
此外，研究人員還對(duì)Il11^-/-小鼠和野生型對(duì)照小鼠進(jìn)行了壽命研究。分析表明，Il11基因的缺失延長(zhǎng)了雄性和雌性小鼠的壽命，平均延長(zhǎng)24.9%（圖3）。為了讓研究更具轉(zhuǎn)化性，研究人員使用了75周齡的雄性和雌性小鼠，每月注射IL-11抗體，直至死亡，以考察晚期IL-11抑制對(duì)壽命的影響。

與對(duì)照小鼠相比，接受IL-11抗體治療的小鼠壽命明顯更長(zhǎng)。其中，雌性小鼠的中位數(shù)壽命延長(zhǎng)了25.0%，雄性小鼠的中位數(shù)壽命延長(zhǎng)了22.5%（圖3）。癌癥是老齡小鼠死亡的常見(jiàn)原因。解剖數(shù)據(jù)顯示，Il11缺失或接受IL-11抗體治療的小鼠腫瘤較少。
 

圖3 IL-11的遺傳或藥物抑制可延長(zhǎng)雄性和雌性小鼠的壽命[1]

研究結(jié)論
這項(xiàng)研究表明，IL-11的缺失或抑制除了能改善小鼠的代謝外，還能改善衰老特征（如虛弱和肌肉減少癥），在機(jī)體層面顯示出普遍的抗衰老益處。抑制IL-11還能夠延長(zhǎng)雄性和雌性小鼠的壽命，在生命晚期給予IL-11抗體治療可以使小鼠的中位數(shù)壽命延長(zhǎng)20%以上。IL-11抗體療法現(xiàn)正處于治療肺纖維化疾病的早期臨床試驗(yàn)階段，有望轉(zhuǎn)化為一種延長(zhǎng)人類(lèi)壽命的方法。

參考文獻(xiàn)：
[1]Widjaja, A.A., Lim, WW., Viswanathan, S. et al. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature 632, 157–165 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9