代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝（MASLD）小核酸療法研究模型的介紹
代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝�。∕ASLD）是一種復(fù)雜的多因素疾病，正成為肝臟相關(guān)疾病發(fā)病率和死亡率的主要原因。目前，全球約有四分之一的人口受到MASLD的影響[1]。MASLD的病程可從單純性脂肪變性發(fā)展到代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH），并可能進(jìn)一步演變?yōu)楦斡不透渭?xì)胞癌（HCC）。Resmetirom是首款且唯一一款獲批的MASLD治療藥物，但大多數(shù)患者對(duì)該藥物沒(méi)有反應(yīng)，因此該領(lǐng)域仍迫切需要更有針對(duì)性的療法[2]。最近，基于RNA干擾藥物（RNAi）的療法通過(guò)降低PNPLA3和HSD17B13等風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)來(lái)治療MASLD，已成為研究的主要方向之一。
圖1 代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝�。∕ASLD）的疾病進(jìn)程[3]
HSD17B13作為MASLD潛在藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)
17β-羥基類固醇脫氫酶13（HSD17B13）是一種肝臟富集的脂滴（LD）相關(guān)蛋白，選擇性地在肝細(xì)胞中表達(dá)，并只定位于脂滴表面，可能在調(diào)節(jié)肝臟脂滴的生物生成、生長(zhǎng)和降解過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。MAFLD在病理學(xué)上被定義為中性脂質(zhì)（如甘油三酯和膽固醇酯）在肝細(xì)胞脂滴中的異常積聚，其炎癥形式MASH與慢性肝病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，MAFLD患者肝臟中HSD17B13蛋白的表達(dá)明顯升高，而其功能缺失（LOF）變異則與慢性肝病以及脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[5-6]。HSD17B13異常表達(dá)可能是慢性肝病，尤其是代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制之一。作為一種肝臟特異性表達(dá)的脂質(zhì)調(diào)控因子，利用GalNAc等成熟的肝臟遞送平臺(tái)開(kāi)發(fā)RNAi藥物，以抑制HSD17B13的異常表達(dá)，成為治療MAFLD/MASH的潛在優(yōu)勢(shì)策略[7]。
圖2 HSD17B13在代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝�。∕ASLD/NASLD）進(jìn)展過(guò)程中的作用[8]
靶向HSD17B13的RNAi療法開(kāi)發(fā)
多項(xiàng)大型臨床和基于人群的全基因組研究表明，HSD17B13基因變異與MAFLD/MASH的自然史之間存在穩(wěn)健且可重復(fù)的關(guān)聯(lián)[7]。體內(nèi)和體外研究均表明，抑制HSD17B13表達(dá)有利于MAFLD/MASH的治療[7-8]。雖然HSD17B13具體作用機(jī)制尚未完全明了，但基于遺傳學(xué)和臨床前研究，以HSD17B13為靶點(diǎn)的藥物研究已經(jīng)進(jìn)入快速發(fā)展階段。當(dāng)前，以抑制HSD17B13表達(dá)的RNAi藥物研究備受關(guān)注。Alnylam、Arrowhead和Ionis等小核酸企業(yè)均公開(kāi)了靶向HSD17B13的RNAi管線，而阿斯利康、再生元、安進(jìn)、勃林格殷格翰、GSK和輝瑞等大型藥企也通過(guò)合作或自主研發(fā)積極布局靶向HSD17B13的療法，包括小分子和siRNA等[7]。早期臨床結(jié)果顯示，多項(xiàng)RNAi療法在抑制HSD17B13表達(dá)的同時(shí)保持良好耐受性，且能重現(xiàn)人類HSD17B13功能缺失突變的部分肝臟保護(hù)作用，包括ALT肝酶水平、MAFLD活動(dòng)評(píng)分和纖維化階段的改善[9-10]。
圖3 RNAi療法ARO-HSD在降低HSD17B13表達(dá)的同時(shí)顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平[9]
RNA干擾藥物（RNAi）主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO），通過(guò)靶向人源基因的mRNA發(fā)揮作用�？紤]到人類和小鼠在基因上的差異，賽業(yè)生物研發(fā)了H11-Alb-hHSD17B13人源化小鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：I001192）。該模型受Alb啟動(dòng)子調(diào)控，在肝臟中特異性表達(dá)人類HSD17B13基因，有助于加速靶向人源HSD17B13基因的RNAi療法的臨床前研究。以下是該模型的具體信息。
H11-Alb-hHSD17B13小鼠成功表達(dá)人源HSD17B13基因和蛋白
檢測(cè)結(jié)果表明，H11-Alb-hHSD17B13小鼠在肝臟和十二指腸均成功表達(dá)人源HSD17B13基因，且在肝臟中檢測(cè)到人源HSD17B13基因和蛋白的顯著表達(dá)。
圖4 H11-Alb-hHSD17B13小鼠體內(nèi)人源HSD17B13基因和蛋白的表達(dá)情況
總 結(jié)
針對(duì)人源基因和mRNA的小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）是靶向HSD17B13治療代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝（MASLD）的主要途徑。H11-Alb-hHSD17B13小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001192）高表達(dá)人源HSD17B13基因和蛋白，可用于研究需要精準(zhǔn)靶向人源HSD17B13的療法。
此外，賽業(yè)生物在MASLD和肥胖等心血管代謝疾病研究領(lǐng)域開(kāi)發(fā)了多種遺傳疾病模型、誘導(dǎo)型疾病模型和人源化模型，包括INHBE、GLP-1R、LPA和GDF15等代謝疾病領(lǐng)域熱門(mén)靶點(diǎn)人源化模型。這些模型可供研究人員開(kāi)發(fā)針對(duì)不同疾病的靶向藥物。
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