人免疫系統(tǒng)重建小鼠（Humanized Immune System Mice, HIS mice）是通過將人類免疫系統(tǒng)移植到小鼠體內(nèi)，使其成為一種部分或完全具備人類免疫系統(tǒng)功能的動物模型。其構(gòu)建方式包括人類造血干細(xì)胞移植（HSC）、人類外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）移植、人類胸腺組織移植、人類脾臟或淋巴結(jié)移植等。

在無法直接于人體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的情況下，HIS小鼠的優(yōu)勢在于能夠模擬人類免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和多樣性，使研究人員能夠在體內(nèi)環(huán)境中研究人類免疫反應(yīng)。這對于理解免疫系統(tǒng)在健康和疾病中的作用、開發(fā)新的免疫療法，以及評估藥物的免疫毒性和療效具有重要意義。

HIS小鼠在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

• 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法的功能驗(yàn)證

研究顯示，雖然Nivolumab（納武單抗）對移植骨肉瘤腫瘤的PBMC人源化小鼠中的腫瘤生長沒有明顯響應(yīng)，但它通過增加CD4+和CD8+T細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞毒性作用部分抑制肺轉(zhuǎn)移瘤的形成，為轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的anti-PD1治療打開了大門。

研究顯示，移植到HIS小鼠中并用Pembrolizumab（派姆單抗）治療后，TNBC CDX以及TNBC和NSCLC PDX的腫瘤生長顯著延遲，這與臨床觀察到的情況類似。派姆單抗的作用是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的，腫瘤對于派姆單抗的響應(yīng)程度取決于HSC供體，這與臨床觀察中患者對anti-PD1抗體響應(yīng)不同的現(xiàn)象一致。

• 雙特異性抗體

在移植了人B細(xì)胞淋巴瘤的HIS小鼠中，觀察到雙特異性抗體CD20-TCB (T cell bispecific)的抗腫瘤作用，該作用通過T細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞突觸的快速形成介導(dǎo)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子合成。TCB治療在類似的人源化B細(xì)胞淋巴瘤、胃癌和胰腺癌小鼠模型中，均顯示出減少腫瘤生長并增加腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤的效果。TCB能夠上調(diào)T細(xì)胞上的PD1表達(dá)，以及癌細(xì)胞、T細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)，且相比單一治療，與抗PD-L1聯(lián)合使用時(shí)會具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果。

• 治療性腫瘤疫苗

人乳頭瘤病毒（HPV）致癌與HPV蛋白E6、E7在腫瘤中的持續(xù)表達(dá)相關(guān)，許多臨床試驗(yàn)已探究了針對E6、E7的治療性疫苗的有效性，但迄今為止尚未有任何一種獲得臨床使用的批準(zhǔn)。一種新型的治療性大猩猩腺病毒HPV疫苗PRGN-2009在攜帶人類HPV16+宮頸腫瘤的HIS小鼠中顯示出應(yīng)用前景，因?yàn)樗鼫p少了腫瘤生長并增加了腫瘤微環(huán)境中CD8+和CD4+ T細(xì)胞的水平，支持其在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。

賽業(yè)生物在自研的全免疫系統(tǒng)人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF中接種了黑色素瘤細(xì)胞A375，用治療性腫瘤疫苗給予3次治療，21d后腫瘤抑制率達(dá)38%，p<0.01，在體外實(shí)驗(yàn)中顯示，該小鼠可以產(chǎn)生抗原特異性T細(xì)胞（IFN-r和tetramer檢出量增加）。
 

圖1 mRNA腫瘤疫苗治療黑色素瘤A375

huHSC-C-NKG-ProF小鼠

產(chǎn)品編號：C001543
產(chǎn)品名稱：huHSC-C-NKG-ProF
模型亮點(diǎn)：全免疫系統(tǒng)重建
免疫重建情況：重建淋巴系的T、B、NK細(xì)胞以及髓系的樹突細(xì)胞（DC）、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞等
重建時(shí)間：8周人源化比例達(dá)40-60%

聯(lián)合療法
HIS小鼠可用來評價(jià)溶瘤病毒治療靶向癌細(xì)胞并引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡的功能效果。研究顯示，IL-21是免疫調(diào)節(jié)劑的極佳候選者，無論是單獨(dú)使用還是與嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法或恒定自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞療法結(jié)合，Torque Teno溶瘤病毒（TTV）均在人免疫系統(tǒng)重建小鼠的肺癌腫瘤治療中顯示出療效。此項(xiàng)研究不僅表明兩種組合療法之間具有顯著的協(xié)同作用，更為我們預(yù)示了其他免疫療法與攜帶IL-21的TTV結(jié)合使用時(shí)的潛在協(xié)同效應(yīng)。
 

人免疫系統(tǒng)重建模型推薦

人們越來越清楚地認(rèn)識到，簡單的免疫健全小鼠并非最佳的臨床前模型，特別是在免疫療法和聯(lián)合療法研發(fā)過程中。因此，構(gòu)建一個(gè)能重現(xiàn)人類免疫-腫瘤相互作用的動物模型極具研究價(jià)值。

賽業(yè)生物在自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG上分別移植了人外周血單個(gè)核細(xì)胞和造血干細(xì)胞，以構(gòu)建免疫系統(tǒng)重建小鼠；并對huHSC-C-NKG小鼠進(jìn)行了一系列迭代升級，采用先進(jìn)的新生鼠工藝，能夠發(fā)育出多種人類免疫細(xì)胞，尤其是全免疫系統(tǒng)人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF，可重建淋巴系的T、B、NK細(xì)胞以及髓系的樹突細(xì)胞（DC）、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞等。
 

參考文獻(xiàn)：
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