圖1 INHBE（Activin E）通過影響脂肪分布、能量消耗和胰島素敏感性調(diào)控代謝的潛在預測途徑[4]

INHBE作為減肥藥物靶點的發(fā)現(xiàn)
抑制素亞基βE（INHBE）是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族的一員，它在肝細胞中高度特異性地表達。早期研究發(fā)現(xiàn)，INHBE可能是在肥胖和胰島素抵抗的條件下，改變?nèi)�身代謝狀態(tài)的肝臟因子^[5]。其肝臟表達水平與人類的胰島素抵抗和體重指數(shù)正相關(guān)。2022年，Alnylam Pharmaceuticals和再生元遺傳學中心（RGC）分別發(fā)表的兩篇論文，正式將INHBE與減肥靶點聯(lián)系起來^[6-7]。這兩篇文章揭示了INHBE與脂肪調(diào)節(jié)的密切關(guān)系，即INHBE蛋白的罕見預測功能缺失（pLOF）突變通過促進健康的脂肪儲存，保護患者免受肝臟炎癥、血脂異常和Ⅱ型糖尿病影響。攜帶此類突變患者的脂肪分布更為正常，腹部脂肪明顯減少，代謝狀況良好，且罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的風險顯著降低^[6-8]。因此，作為一種肝臟特異性表達的脂肪貯存負調(diào)控因子，利用GalNAc等成熟的肝臟遞送平臺開發(fā)RNAi藥物，以抑制INHBE的表達成為治療與脂肪分布和儲存不當相關(guān)代謝性疾病的潛在優(yōu)勢策略。
 

圖2 INHBE的罕見預測功能缺失（pLOF）突變與良好的脂肪分布情況密切相關(guān)^[7]

靶向INHBE的RNAi療法開發(fā)
自INHBE被正式確認為肥胖癥的潛在治療靶點以來，其靶向療法開發(fā)進展迅速。在小核酸治療領(lǐng)域，多家藥企已經(jīng)開發(fā)出了在臨床前動物研究中顯示出顯著效果的INHBE siRNA藥物。再生元、Alnylam Pharmaceuticals、Arrowhead Pharmaceuticals和Wave Life Sciences等企業(yè)都在積極布局這一領(lǐng)域^[9-11]。Arrowhead計劃在年底前提交ARO-INHBE臨床試驗申請（CTA），而Wave Life和Alnylam將在今年確定INHBE GalNAc-siRNA和ALN-INHBE的臨床候選藥物^[11-12]，并計劃在明年提交CTA。此外，再生元申請的INHBE抑制療法專利也已獲批^[9]。因此，可以預見，作為具有巨大潛力的減肥藥物靶點，靶向INHBE的藥物研發(fā)競爭將日益激烈。

圖3 通過siRNA將小鼠體內(nèi)INHBE mRNA水平降低50%可重現(xiàn)人類雜合LOF攜帶者表型^[11]

RNA干擾藥物（RNAi）主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO），這些藥物都是通過靶向人源基因的mRNA來發(fā)揮作用�？紤]到人類和動物在基因上的差異，賽業(yè)生物自主研發(fā)了B6-hINHBE小鼠模型（產(chǎn)品編號：C001533），該模型僅表達人源INHBE基因，這將有助于加速靶向人源INHBE基因的RNAi療法進入臨床階段。以下是該模型的具體信息。

B6-hINHBE小鼠成功表達
人源INHBE基因和蛋白
RT-qPCR的檢測結(jié)果表明，B6-hINHBE小鼠的肝臟中顯著表達人源INHBE基因，而小鼠內(nèi)源性Inhbe基因的表達則未被檢測到。Western blot的檢測結(jié)果顯示，B6-hINHBE小鼠的血清中存在顯著的人源INHBE蛋白表達。
 

圖4 B6-hINHBE小鼠體內(nèi)人源INHBE基因和蛋白的表達情況

注：由于該檢測抗體可能交叉識別人和小鼠INHBE蛋白，因此在野生型小鼠樣本中也檢測到INHBE陽性條帶。

總  結(jié)
針對人源基因和mRNA的小核酸（RNAi）抑制療法是靶向INHBE治療肥胖癥和其他與脂肪分布和儲存不當相關(guān)的代謝性疾病的主要途徑，而B6-hINHBE小鼠（產(chǎn)品編號：C001533）高表達人源INHBE基因和蛋白，因此可用于需要精準靶向人源INHBE的療法研究。

此外，賽業(yè)生物在肥胖等心血管代謝疾病研究領(lǐng)域也開發(fā)了多種遺傳疾病模型、誘導型疾病模型和人源化模型，包括GLP-1R和GDF15等熱門減肥靶點人源化模型。這些模型可供研究人員用于開發(fā)針對不同疾病的靶向藥物。

代謝和心血管疾病精選模型——基因編輯