談及神經(jīng)精神疾病，人們腦海中往往浮現(xiàn)的是阿爾茲海默癥（AD）、帕金森�。≒D）和抑郁癥這“三大巨頭”。不過，除了這些廣為人知的疾病之外，還有一些隱匿不露的“魔鬼”在默默影響著不少人的生活。這些疾病或源于相同的致病基因，或根據(jù)不同的致病基因表現(xiàn)出相似的疾病表型，鑒于疾病機制與癥狀的相似性，常常被誤診為常見的神經(jīng)疾病，從而導(dǎo)致了不正確的研究和治療方案。因此，深入了解這些罕見的神經(jīng)疾病顯得尤為重要。
 

Kufor-Rakeb 綜合征（KRS）

Kufor-Rakeb綜合征是一種罕見的青少年起病的帕金森綜合癥（PD），屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。該綜合征的臨床癥狀包括運動障礙、強直性帕金森綜合癥、核上性眼肌麻痹、癡呆以及進行性彌漫性腦萎縮等，其病因與ATP13A2基因密切相關(guān)。

KRS與ATP13A2基因密切相關(guān)，該基因編碼一種內(nèi)溶酶體蛋白，在細胞內(nèi)負責(zé)質(zhì)子泵運輸并在腦組織中發(fā)揮重要作用，人類ATP13A2基因突變已被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)變性疾病相關(guān)，其中最為突出的是帕金森�。≒D）。自噬-溶酶體途徑的功能障礙是帕金森�。≒D）發(fā)病機制的一個關(guān)鍵特征，ATP13A2基因的突變導(dǎo)致其編碼的質(zhì)子泵功能異常，導(dǎo)致細胞內(nèi)溶酶體功能紊亂，進而引起神經(jīng)元死亡，從而誘發(fā)帕金森病^[1]。近年來，研究人員通過開發(fā)ATP13A2基因敲除小鼠模型，其內(nèi)溶酶體蛋白Atp13a2的缺失導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)膠質(zhì)增生、泛素化蛋白聚集、運動障礙和神經(jīng)元的功能異常等神經(jīng)系統(tǒng)疾病表型以及自噬受損、鐵代謝紊亂、細胞因子異常和免疫反應(yīng)異常等代謝和免疫表型，這些模型成功模擬了早發(fā)性帕金森病的一些特征，為進一步研究該疾病提供了有價值的工具^[2-3]。
 

Atp13a2-KO小鼠出現(xiàn)運動障礙表型^[3]

智力發(fā)育障礙（intellectual disability, ID）

智力發(fā)育障礙（Intellectual Disability, ID）是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其主要特征為智力發(fā)育遲緩和認知能力受限。ID可能由遺傳因素、先天性疾病、感染和缺氧等多種原因引起。基因是智力發(fā)育的一個重要因素，已經(jīng)證實許多基因與ID相關(guān)。除了常見的FMR1和MECP2，Gria3基因也是智力發(fā)育障礙的一個重要致病基因。Gria3編碼AMPA型谷氨酸受體（AMPAR）之一，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的信號傳遞、神經(jīng)元的興奮性和突觸可塑性等方式來調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。Gria3基因突變不僅與智力發(fā)育障礙有關(guān)，還可能導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如自閉癥、帕金森病和阿爾茨海默病等^[4]。

在小鼠中，敲除Gria3基因會導(dǎo)致海馬體中長期增強型突觸傳遞（LTP）的產(chǎn)生和維持方面存在缺陷，同時神經(jīng)粘附分子也會異常，這會導(dǎo)致運動、協(xié)調(diào)性、認知和學(xué)習(xí)的障礙。此外，雄性小鼠還存在攻擊性增強的情況^[5-6]。

Gria3-KO小鼠動作協(xié)調(diào)性和平衡性存在缺陷

科芬-西里斯綜合征（CSS）

科芬-西里斯綜合征（Coffin-Siris syndrome, CSS）是一種先天性畸形綜合征，其特點是嚴重發(fā)育遲緩、生長障礙、肌張力低下、面部外觀明顯和特征粗大以及手腳趾發(fā)育不全等，這是由BAF復(fù)合體成分基因突變引起的疾病。研究表明，BAF復(fù)合體所有成分基因的突變皆與該疾病有關(guān)，其中SMARCB1的突變還與伴脈絡(luò)叢膜增生的智力障礙（ID-CPH）以及其他神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)^[7-8]。

為了更好地理解SMARCB1基因突變的疾病機制，F(xiàn)ilatova等人生成了神經(jīng)干/祖細胞Smarcb1條件性敲除的小鼠，該小鼠表現(xiàn)出各種腦中線異常，與臨床上SMARCB1相關(guān)的CSS和ID-CPH患者的大腦缺陷相似^[9]。這一研究結(jié)果有望幫助進一步探索SMARCB1的作用機制，并為治療CSS和ID-CPH等相關(guān)疾病提供新的思路和方向。

Smarcb1基因神經(jīng)系統(tǒng)條件性敲除小鼠呈現(xiàn)嚴重的總體和腦部發(fā)育障礙^[9]
 

甘氨酸腦�。℅E）

甘氨酸腦�。℅lycine Encephalopathy, GE），也稱非酮癥性高血糖癥（NKH），是一種罕見的代謝性疾病，對神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴重影響。該疾病由GLDC基因突變引起，導(dǎo)致甘氨酸脫羧酶功能異常�；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出智力發(fā)育障礙、痙攣和抽搐等癥狀，極度嚴重者甚至?xí)��?dǎo)致死亡。GLDC基因編碼甘氨酸脫羧酶，參與甲基化代謝途徑中的甘氨酸代謝，甲基化代謝途徑在體內(nèi)扮演著關(guān)鍵的角色，包括生成新的甲基基團、參與核苷酸代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)代謝等。由于GLDC基因突變與GE的發(fā)生率高度相關(guān)，因此常被用于GE的診斷標志^[10]。

GLDC致病突變會導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)病變，包括智力障礙、抽搐、肌張力紊亂等癥狀，小鼠實驗表明GLDC基因突變會影響小鼠的生長、行為和神經(jīng)系統(tǒng)功能。敲除GLDC基因的小鼠會出現(xiàn)甘氨酸蓄積和神經(jīng)元損傷，表現(xiàn)出與人類甘氨酸腦病相似的癥狀。這種小鼠模型被廣泛應(yīng)用于GE發(fā)病機制研究、治療方法開發(fā)以及新型藥物的篩選，為深入研究該疾病提供了有價值的工具^[11-12]。

Gldc缺失小鼠（GT1/GT1）甘氨酸水平顯著提升且存在腦積水和腦室增大的表型^[11]
 

薩拉�。⊿D）

薩拉�。⊿alla disease, SD）是一種常染色體隱性遺傳病，由SLC17A5基因突變引起，患者在臨床上表現(xiàn)為神經(jīng)障礙和腦白質(zhì)病變，隨著時間的推移病情逐漸惡化，最終導(dǎo)致智力退化、運動和語言障礙等癥狀。此外，SLC17A5基因的突變與某些類型的谷胱甘肽合成酶缺乏癥（GSSD）和遺傳性神經(jīng)性減少性疾病（ISSD）有關(guān)。GSSD患者主要表現(xiàn)為溶血性貧血、代謝性酸中毒、焦谷氨酸尿癥和進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀等，ISSD患者則表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩、震顫和抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀^[13-14]。

在臨床前的研究中，通過敲除小鼠的Slc17a5基因可以模擬薩拉病的癥狀。這些小鼠表現(xiàn)出腦白質(zhì)病變，類似于薩拉病患者的癥狀，同時還伴有智力障礙、共濟失調(diào)和肌張力不足等癥狀^[13-15]。
 

SLC17A5-KO小鼠（sialin^-/-）表現(xiàn)為體型較小、發(fā)育不全、嚴重震顫和步態(tài)不協(xié)調(diào)表型^[13]

賽業(yè)生物罕見病研究資源
基因編輯小鼠

小鼠基因編輯模型在罕見病機制研究和藥物研發(fā)評價中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Atp13a2、Gria3和Gldc等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時也可根據(jù)您的科研需求進行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。