從臨床前研究視角認(rèn)識(shí)精神分裂癥及相關(guān)動(dòng)物模型
“可能從夢幻中醒來的部分，不是在腦海里，而是在心上。”——電影《美麗心靈》
影片以諾貝爾獎(jiǎng)得主納什為原型，再現(xiàn)了一個(gè)數(shù)學(xué)天才的多面人生，其中現(xiàn)實(shí)與幻覺交織的根源，則是因?yàn)榧{什患上了一種慢性重度神經(jīng)疾�。壕穹至寻Y。
無論是電影還是現(xiàn)實(shí)，這樣超脫常人的天馬行空式思維并非是絕對(duì)負(fù)擔(dān)，但疾病帶給患者的往往不止如此，知覺扭曲、情感不恰當(dāng)?shù)榷既菀讚p害精神意志進(jìn)而影響正常生活。
認(rèn)識(shí)精神分裂癥
精神分裂癥在人群中的患病率約為1%[1]，嚴(yán)重影響病人及其家人的生活。精神分裂癥病人存在幻覺和妄想等陽性癥狀，社會(huì)退縮和情感淡漠等陰性癥狀，以及認(rèn)知方面的缺陷[2]。精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳因素、環(huán)境因素等問題，盡管相關(guān)研究已開展長達(dá)一個(gè)世紀(jì)，但其臨床治療及康復(fù)效果并不理想。
精神分裂癥癥狀[3]
建立精神分裂癥相關(guān)動(dòng)物模型
由于倫理學(xué)及安全性問題，人體研究面臨著諸多困難，動(dòng)物模型則可以很好地彌補(bǔ)這些缺陷，通過模擬精神分裂癥患者所出現(xiàn)的疾病表征，進(jìn)而了解相關(guān)病因病理學(xué)、潛在治療方法的效果及副作用等。目前使用的精神分裂癥動(dòng)物模型主要應(yīng)用于臨床前研究，包括藥理學(xué)模型、基因模型和神經(jīng)發(fā)育模型等。
1.基因編輯模型
（1）精神分裂癥斷裂基因1（Disrupted-in-Schizophrenia 1, DISC1）敲除模型
原理：DISC1是精神分裂癥易感基因之一，該基因可能與伴有認(rèn)知癥狀的精神障礙的認(rèn)知缺陷有關(guān)[15]。在小鼠模型中，海馬體中Disc1的敲低導(dǎo)致識(shí)別記憶以及社交和焦慮行為的缺陷[15]，這是精神分裂癥的特征性癥狀。
優(yōu)點(diǎn)：這種基因敲除模型使我們能夠仔細(xì)研究Disc1蛋白與疾病相關(guān)神經(jīng)元的作用過程，由Disc-1基因突變引起的大腦形態(tài)和生理障礙與精神分裂癥受試者中觀察到的變化非常相關(guān)。
缺點(diǎn)：該模型過程復(fù)雜、非常昂貴且耗時(shí)；精神分裂癥的遺傳成分相當(dāng)復(fù)雜，其相關(guān)基因遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止一個(gè)，因此，該模型不能完全反映疾病的復(fù)雜性，但可能有助于篩選新的治療藥物。
Disc1基因的KO/CKO品系
（2）Dysbindin-1突變模型
原理：編碼dysbindin-1蛋白的DTNBP1基因的遺傳變化被認(rèn)為是精神分裂癥發(fā)展的危險(xiǎn)因素[16]。精神分裂癥患者死后腦的尸檢研究顯示，前額葉皮層、中腦和海馬體等區(qū)域的Dysbindin-1水平降低[17]；并且基于Dysbindin-1缺失的模型顯示與精神分裂癥表現(xiàn)相關(guān)的行為障礙。
優(yōu)點(diǎn)：Dysbindin-1突變小鼠表現(xiàn)出與精神分裂癥相關(guān)的各種行為，例如社交互動(dòng)和工作記憶障礙[18]，因此可能是研究精神分裂癥相關(guān)缺陷的有效模型。
缺點(diǎn)：Dysbindin-1基因敲除小鼠（由于其皮毛的顏色而稱為“沙質(zhì)”）的遺傳背景為DBA/2J小鼠，該背景可能不適用于精神分裂癥模型中感覺運(yùn)動(dòng)門控的常用測試——前脈沖抑制（prepulse inhibition, PPI）檢測的模型[19]。
Dtnbp1（別名Dysbindin）基因的KO/CKO品系
（3）神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（Neurotrophic Factor Neuregulin 1, NRG1）基因敲除模型
原理：編碼NRG1蛋白及其受體表皮生長因子受體4（epidermal growth factor receptor 4, ErbB4）的基因與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制有關(guān)[20]。有研究者利用基因敲除及轉(zhuǎn)基因技術(shù)建立精神分裂癥動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)Nrg1敲除鼠能夠表現(xiàn)出類精神分裂癥的行為。
優(yōu)點(diǎn)：該模型使我們能夠仔細(xì)研究NRG1蛋白及其受體ErbB4在疾病中受到干擾的各種神經(jīng)元之間的作用。
缺點(diǎn)：這種基因工程模型生成過程非常復(fù)雜、昂貴且耗時(shí)。此外，該模型仍不能完全反映精神分裂癥發(fā)展的復(fù)雜性。
Nrg1基因的KO/CKO品系
2.藥理模型——應(yīng)用最為廣泛
（1）血清素能模型
原理：2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine, DOI）是一種苯丙胺替代品，也可用于模擬精神分裂癥樣行為[7]。
優(yōu)點(diǎn)：造模方法簡單、快速且成本低；該模型通過DOI誘導(dǎo)的行為改變，可用作評(píng)估抗精神病藥物減輕陽性癥狀潛力的篩查工具。
缺點(diǎn)：DOI很少用于研究自發(fā)活動(dòng)、社交能力、記憶力等相關(guān)癥狀，僅限于模擬疾病的陽性癥狀。
（2）谷氨酸能功能減退模型
谷氨酸能（Glutamatergic, GLUergic）功能減退的精神分裂癥模型逐漸受到關(guān)注，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)低劑量注射N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體拮抗劑（如環(huán)苯己哌啶或氯胺酮）可誘發(fā)健康受試者的精神病樣狀態(tài)并引起陰性癥狀，與精神分裂癥患者類似[8]。
① 環(huán)苯己哌啶（phencyclidine, PCP）誘導(dǎo)模型
原理：PCP是一種擬精神病藥物，可作為非競爭性NMDA受體拮抗劑；PCP給藥具有廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[9]。
優(yōu)點(diǎn)：PCP造模方法簡單、成本低且不耗時(shí)；且在PCP給藥后可立即觀察到精神運(yùn)動(dòng)多動(dòng)和精神病樣行為；可引起陰性和認(rèn)知癥狀。
缺點(diǎn)：在解釋病因病理學(xué)方面價(jià)值有限；在PCP給藥后動(dòng)物非常興奮，可能具有攻擊性。
② 氯胺酮誘導(dǎo)模型
原理：氯胺酮是另一種NMDA受體拮抗劑，該化合物是PCP的衍生物。一些文章報(bào)道了精神分裂癥受試者注射氯胺酮后精神狀態(tài)惡化[10]；當(dāng)注射氯胺酮到健康志愿者體內(nèi)時(shí)，產(chǎn)生了陰性和陽性的精神分裂癥癥狀[11]。
優(yōu)點(diǎn)：該模型方法簡單、成本低且不耗時(shí)。除了表現(xiàn)出陰性、陽性和認(rèn)知性精神分裂癥癥狀外，氯胺酮誘導(dǎo)還可以發(fā)揮類似焦慮的行為。
缺點(diǎn)：在理解病因病理學(xué)方面價(jià)值有限；且不同實(shí)驗(yàn)室使用不同劑量和方案進(jìn)行氯胺酮給藥，容易獲得不同的結(jié)果，可能會(huì)被誤解。
③ 地卓西平誘導(dǎo)模型
原理：地卓西平（dizocilpine, 又稱MK-801）是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，其抑制效力高于氯胺酮和PCP[12]；因此，MK-801與誘導(dǎo)動(dòng)物研究中的精神分裂癥相關(guān)行為和神經(jīng)化學(xué)變化更相關(guān)[13]。
優(yōu)點(diǎn)：該方法相對(duì)便宜且易于執(zhí)行，與氯胺酮和PCP類似，藥物干預(yù)可以在測試前的短時(shí)間內(nèi)（如1小時(shí)）進(jìn)行，大大降低飼養(yǎng)動(dòng)物的成本；且MK-801造�？赏瑫r(shí)產(chǎn)生精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀[14]。
缺點(diǎn)：該模型主要類似于急性精神病狀態(tài)，并非疾病的永久狀態(tài)，而精神分裂癥是一種慢性疾病，因此不能有效模仿其發(fā)病機(jī)制。
3.神經(jīng)發(fā)育模型
產(chǎn)前和圍產(chǎn)期生活中前額葉皮層和海馬體的發(fā)育和成熟異常會(huì)引起大腦的長期變化，這些變化直到青春期才出現(xiàn)。精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育模型則基于這種假設(shè)而建立。
（1）新生兒腹側(cè)海馬病變（Neonatal Ventral Hippocampal Lesion, NVHL）模型
大鼠NVHL模型顯示大腦中的行為和神經(jīng)化學(xué)變化與精神分裂癥患者相關(guān)[21]。
優(yōu)點(diǎn)：NVHL模型相對(duì)便宜，完美地反映了精神分裂癥的特征性疾病表征。
缺點(diǎn)：該模型的生成既費(fèi)力又耗時(shí)，并且需要高精度操作。
（2）隔離飼養(yǎng)模型
隔離飼養(yǎng)是指將出生21d剛斷奶的仔鼠與同伴隔離，進(jìn)行單獨(dú)飼養(yǎng)。
優(yōu)點(diǎn)：該模型能夠較好地展現(xiàn)環(huán)境對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響以及由此產(chǎn)生的行為和生理生化方面的變化。
缺點(diǎn)：但飼養(yǎng)環(huán)境的細(xì)微差異會(huì)對(duì)結(jié)果的表現(xiàn)產(chǎn)生顯著的影響。
（3）母體免疫激活（Maternal Immune Activation, MIA）模型
MIA模型已被提出作為另一種神經(jīng)發(fā)育范式來模擬嚙齒動(dòng)物的精神分裂癥[22]。
優(yōu)點(diǎn)：相對(duì)簡單，廉價(jià)。
缺點(diǎn)：有流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并且造模過程需要更多的時(shí)間。
神經(jīng)疾病小鼠模型推薦
建立高效動(dòng)物模型是研究疾病的病理機(jī)制和治療方法的重要基礎(chǔ)，小鼠由于其基因組的高度保守性，以及腦結(jié)構(gòu)、腦功能分區(qū)等于人類的高度同源性等特點(diǎn)，成為當(dāng)前精神分裂癥乃至其他神經(jīng)疾病研究的常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一。
針對(duì)阿爾茨海默癥、帕金森病、漸凍癥等神經(jīng)疾病，賽業(yè)生物開發(fā)了一系列基因編輯小鼠模型，同時(shí)針對(duì)研究人員的需求，也可定制或合作開發(fā)基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點(diǎn)突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術(shù)疾病模型，加速神經(jīng)藥效學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的開展。
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