還沒學(xué)習(xí)行走，就被剝奪了看清腳下路的資格；徒勞摸索了很久，直到與春天擦肩而過。有這樣一個(gè)人群，正在慢慢失明的恐懼中煎熬，他們就是先天性黑蒙癥患者。

2021年6月，國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)先天性黑蒙癥的基因治療臨床研究于上海正式啟動(dòng)。數(shù)月后，6例入組患者順利完成手術(shù)，其視功能均有不同程度改善，RPE65基因治療制劑的安全性得到確認(rèn)。消息一出，無疑為這個(gè)特殊的“被遺忘的盲人”群體帶來了新期待。

一、認(rèn)識(shí)先天性黑蒙癥
Leber先天性黑蒙（leber congenital amaurosis, LCA；OMIM 204000）是一種罕見的遺傳性視網(wǎng)膜疾�。↖nherited retinal dystrophies，IRD），通常表現(xiàn)為早期發(fā)作的可能致盲的視覺功能障礙。先天性黑蒙癥約占所有視網(wǎng)膜類疾病的5％以上，該病還會(huì)導(dǎo)致10%~20%的兒童失明，目前全世界的患病率約為1:30000~1:81000。主要臨床特征是：出生一年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重視力障礙、眼球震顫、眼底色素沉積以及嚴(yán)重異常的視網(wǎng)膜電流圖，可能伴隨近視或遠(yuǎn)視、指眼癥、固視障礙以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

二、先天性黑蒙癥臨床特點(diǎn)
LCA具有高度的臨床異質(zhì)性，其臨床表型包括視網(wǎng)膜功能障礙（色盲、夜盲），中樞或外周視力喪失，以及視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的損傷導(dǎo)致完全失明。該病患者在出生后就可能出現(xiàn)眼球震顫的癥狀，眼底會(huì)出現(xiàn)視盤蒼白、黃斑缺陷或萎縮、骨細(xì)胞樣色素遷移、大理石化眼底等。除此之外，患者還可能出現(xiàn)畏光、夜盲、指眼癥和智力障礙的癥狀。

目前公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1.出生時(shí)或出生后幾個(gè)月出現(xiàn)視力喪失或視力低下；2.瞳孔萎縮；3.眼球震蕩；4.指眼癥；5.視網(wǎng)膜電生理信號(hào)消失；6.眼底改變。

01指眼癥
指眼癥常與眼球內(nèi)陷同時(shí)出現(xiàn)在兒童患者中，該癥狀包括用指節(jié)或手指推眼球，是一種重復(fù)的刻板印象行為。推眼球的動(dòng)作會(huì)導(dǎo)致眼球深陷，因此該癥狀也可能是一種先天性黑蒙癥患者的突出面部特征。

02視功能
大部分先天性黑蒙癥患者的視功能比較穩(wěn)定，有部分患者會(huì)喪失視功能，極少數(shù)患者視功能有所改善，該病患者常出現(xiàn)高度遠(yuǎn)視或高度近視。先天性黑蒙癥患者的視功能和視敏度變化很大，從無光感到20/200。CRB1、LRAT和RPE65基因突變的患者視力范圍從無光感到20/50。

03眼底改變
該病會(huì)導(dǎo)致眼底出現(xiàn)各類異常，如典型的視網(wǎng)膜色素變性、白色視網(wǎng)膜斑點(diǎn)、黃斑缺損、視盤假性毛細(xì)血管病變、色素沉著。視網(wǎng)膜色素變性或白斑狀視網(wǎng)膜炎是最常見的眼底改變，通常見于年齡較大的兒童。黃斑缺損是先天性黑蒙癥突出的視網(wǎng)膜特征，但這種缺損不是發(fā)育過程中的異常，是中心凹視網(wǎng)膜組織的完全喪失。

04圓錐角膜與白內(nèi)障
圓錐角膜是一種角膜的退行性非炎癥性疾病，特征包括角膜變薄、角膜性狀改變?yōu)閳A錐形以及曲率半徑改變。圓錐角膜多與先天性黑蒙癥相關(guān)，會(huì)使患者的視覺功能進(jìn)一步受損，有時(shí)會(huì)與白內(nèi)障相關(guān)。

05全身相關(guān)異常
因?yàn)橄忍煨院诿砂Y的致病基因CEP290和IQCB編碼纖毛蛋白，因此這兩個(gè)突變不僅會(huì)導(dǎo)致先天性黑蒙癥還會(huì)導(dǎo)致綜合性纖毛疾病，包括Joubert綜合征、SenioreLoken綜合征、Bardete-Biedl綜合征和MeckeleGruber綜合征。這些綜合征會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟、骨骼或心臟等眼外器官。

三、先天性黑蒙癥致病基因
LCA具有遺傳性，主要為常染色體隱性的遺傳方式，迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了300多個(gè)與遺傳性視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的基因，其中28個(gè)基因會(huì)導(dǎo)致不同型的先天性黑蒙癥。這些基因在視網(wǎng)膜及色素上皮中具有重要的作用，主要包括鳥嘌呤合成（IMPDH1）、視網(wǎng)膜分化（OTX2）、感光細(xì)胞形態(tài)發(fā)生（CRB1、CRX和GDF6）、睫狀體轉(zhuǎn)運(yùn)過程（CEP290、CLUAP1、IFT140、IQCB1、LCA5、RPGRIP1、SPATA7和TULP1）、光轉(zhuǎn)導(dǎo)（AIPL1、GUCY2D和RD3）、類維生素A循環(huán)（LRAT、RDH12和RPE65）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（CABP4、KCNJ13）。大部分先天性黑蒙癥的患者中都具有以上基因的突變，但仍有一些新的突變未被發(fā)現(xiàn)。
 

先天性黑蒙癥主要是通過影響視網(wǎng)膜功能的重要基因突變而引起的功能喪失，根據(jù)變異的染色體號(hào)碼和具體受影響基因的位置，LCA分類多達(dá)17個(gè)，其中最為常見的是LCA2型和10型，分別由1號(hào)染色體上RPE65和12號(hào)染色體上的CEP290基因突變引起表達(dá)錯(cuò)誤。伴隨著眼科疾病的深入研究，相關(guān)動(dòng)物模型的開發(fā)也讓眼科疾病研究取得重大突破。目前，針對(duì)LCA2型、LCA10型、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜黃斑退化、角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良等眼科疾病，賽業(yè)生物可定制或合作開發(fā)基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點(diǎn)突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術(shù)疾病模型，加速藥效學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的開展。

四、先天性黑蒙癥基因治療研究進(jìn)展
萊伯氏先天性黑蒙癥主要有兩種基因治療藥物，分別針對(duì)先天性黑蒙癥2型和10型。

針對(duì)先天性黑蒙癥2型的基因治療產(chǎn)品，是Spark Therapeutic公司研發(fā)并于2017年在美國(guó)上市的Luxturna。該藥物單眼治療價(jià)格達(dá)43萬美金，是全球第一個(gè)使用AAV遞送治療視網(wǎng)膜類疾病的基因治療。該方法通過向視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞遞送功能性的RPE65蛋白，使患者視網(wǎng)膜功能恢復(fù)，需要定期注射。

針對(duì)先天性黑蒙癥10型的基因治療產(chǎn)品，是由Editas Medicine公司研發(fā)的一款仍處于臨床試驗(yàn)期的產(chǎn)品EDIT-101。該藥物使用AAV介導(dǎo)遞送CRISPR/Cas9，通過sgRNA靶向突變區(qū)域的上下游，使突變區(qū)域刪除或倒位的方式治療先天性黑蒙癥10型。該療法可以做到一次性給藥即治愈。

先天性黑蒙癥由于分類較多、研究較少、患者招募困難，一直缺乏有效的治療，以上這兩種基因治療給患者帶來了徹底治愈先天性黑蒙癥的希望，但由于只能針對(duì)兩種先天性黑蒙癥，還不能解決大多數(shù)患者無藥可用的困境。

此時(shí)，獲取大量的臨床研究相關(guān)信息，對(duì)于攻克這一類遺傳性視網(wǎng)膜眼病大有裨益。由清華珠三角研究院聯(lián)合賽業(yè)生物開發(fā)的一套綜合性的罕見病數(shù)據(jù)中心RDDC（rddc.tsinghua-gd.org），協(xié)同各方打破數(shù)據(jù)壁壘，使得臨床診療更加準(zhǔn)確、更加高效。

圖1 LCA10的疾病相關(guān)信息
引自：罕見病數(shù)據(jù)中心RDDC

在RDDC中檢索Leber先天性黑蒙癥10型（LCA10）可以得到疾病表型、疾病相關(guān)信息、靶點(diǎn)藥物、臨床試驗(yàn)等。
 

圖2 CEP290的相關(guān)信息

引自：罕見病數(shù)據(jù)中心RDDC

在RDDC中檢索Leber先天性黑蒙癥10型致病基因CEP290可得到該基因序列同源性、基因組信息、CEP290臨床突變、轉(zhuǎn)錄本、相關(guān)疾病、涉及表型及基因表達(dá)水平等相關(guān)信息。