想調整研究方向，獲得學術研究突破口？想獲得論文選題思路，提高發(fā)文命中率？你需要了解學科發(fā)展態(tài)勢和未來走向！賽業(yè)生物專欄《Gene of the Week》每周二會根據熱點研究領域介紹一個基因，詳細為您介紹基因基本信息、研究概況和應用背景等，助您保持學術研究敏銳度，提高科學研究效率，期待您的持續(xù)關注哦。今天我們要講的主角是在特發(fā)性肺纖維化中起著重要作用的CAV-1基因。

CAV-1基因簡介
Cav1基因負責編碼Caveolin-1（CAV-1）蛋白，該蛋白又被稱為窖蛋白-1，屬于嵌膜蛋白質Caveolin家族成員之一，該家族包括3種蛋白質，分別是Caveolin-1，Caveolin-2以及Caveolin-3。其中CAV-1蛋白由178個氨基酸組成，有兩種異構體，分別為CAV-1α和CAV-1β�；�因定位方面，在人類基因組中，CAV-1基因定位于7號染色體，對應于小鼠染色體6E1區(qū)。CAV-1蛋白相對分子質量約為21000-24000之間[1]。

除此之外 ，CAV-1蛋白是一個擁有著多種功能的膜信號蛋白，目前，CAV-1已經被發(fā)現(xiàn)參與包括G蛋白、酪氨酸激酶在內的多種信號轉導過程。最近的研究結果表明，CAV-1 可以通過調節(jié) TGF-β 信號通路促進細胞外基質（ECM）生成，產生炎癥抑制，最終促進纖維化的發(fā)生。
 

表1. Caveolin家族成員間對比[1]

特發(fā)性肺纖維化（IPF）
特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種原因不明，與炎癥損傷有關的進行性肺纖維化疾病。在臨床中，主要癥狀為呼吸困難、咳嗽、肺功能下降。其發(fā)病機制主要與肺泡上皮細胞的損傷、成纖維細胞異常沉積以及肺異常修復有關，主要表現(xiàn)為肺間質的異常增生、肺泡簡化、肺泡壁增厚等病理特征，會導致患者肺容量縮小、肺順應性降低，并且纖維化過程幾乎不可逆[4]。患者生存率較差，通常會在被確診特發(fā)性肺纖維化3-5年后死亡[5]。

目前已有眾多研究報道CAV-1與IPF之間存在密切相關性，尤其是CAV-1的缺失對于IPF的發(fā)生起著至關重要的作用，同時CAV-1的上調有助于預防IPF的發(fā)生發(fā)展，因此CAV-1未來或將成為IPF的一個潛在治療靶點。

IPF相關小鼠模型
目前最為經典常用的IPF模型為博來霉素誘導損傷模型。博來霉素是一種對多種腫瘤有殺傷作用的抗腫瘤藥物，常被用于誘導各種纖維化模型[6]。在肺纖維化小鼠模型中，博來霉素能夠有效上調各項纖維化相關基因的表達，激活相關通路，模擬纖維化進程。

已經有研究在博來霉素誘導小鼠肺損傷后的不同時間點檢測CAV-1表達的變化。結果顯示該模型從損傷后第7天到第10天出現(xiàn)纖維化，并在損傷后第14天左右纖維化程度達到峰值。研究分別在損傷后第5天（炎癥相對更活躍時）以及第7天（纖維化發(fā)展時）、第12天（接近纖維化峰值）和第28天（纖維化消退階段）檢測CAV-1表達。結果顯示在第 5、7 和 12 天，全肺裂解物中的 CAV-1 蛋白表達顯著降低，并在肺損傷后第 28 天恢復[7]。為了進一步探究CAV-1的表達下調來自于哪個細胞群體，Lin等人對肺泡不同細胞群體標志物進行免疫熒光特異性染色，研究結果表明，在博來霉素誘導損傷的小鼠模型中，CAV-1的表達下調主要集中于肺泡I型上皮細胞[8]。
 

圖1. CAV-1表達下調以應對博來霉素誘導的小鼠肺損傷[7]
 

圖2. 博來霉素損傷后，CAV-1主要在I型肺泡上皮細胞中的表達量下調[8]

事實上，雖然在大多研究中發(fā)現(xiàn)了CAV-1的抗纖維化作用，但仍然有研究報道CAV-1-/-小鼠表現(xiàn)出博萊霉素誘導損傷后纖維化程度降低[9]，因此CAV-1與IPF的關系仍然沒有確切的定論。此外，已經有研究報道，CAV-1缺陷小鼠表現(xiàn)出不受正常調控的內皮細胞增殖，纖維化引起的肺泡隔增厚以及免疫缺陷[10]。這些研究都預示著CAV-1與IPF之間關系密切且復雜。

特發(fā)性肺纖維化的治療
美國食品藥品監(jiān)督管理局曾于2014年批準了兩款用于IPF的藥物，然而兩種藥物逆轉IPF的效果仍然不甚理想，據分析即使在美國，兩種藥物的使用率也極低。因此對于IPF目前仍然沒有有效的干預治療方式，唯一被認為行之有效的治療方法是肺移植。因此，IPF的疾病治療靶點以及潛在藥物開發(fā)一直是科學界的研究難點和熱點。

最新研究發(fā)現(xiàn)，通過電穿孔將CAV-1過表達質粒轉染至肺泡細胞，能夠有效地降低博來霉素誘導的肺纖維化程度，同時，損傷導致的中性粒細胞、巨噬細胞的募集也會隨之減弱[8]，這一治療方法可通過定向轉染將CAV-1過表達質粒精準遞送至肺部，避免了外科創(chuàng)傷及對其它組織器官的影響。
 

圖3. 將Cav-1的過表達質粒通過電穿孔遞送至肺部，可有效抑制博來霉素給藥21天小鼠肺部炎癥小體的激活[8]

小結
越來越多的證據表明CAV-1在小鼠或人類特發(fā)性纖維化中起著不可或缺的關鍵性作用，尤其是CAV-1的上調對于纖維化進程的抑制對于未來IPF的預防和治療提供了全新的診療思路，甚至目前已經有研究報道，CAV-1的衍生肽（Caveolin-1–derived peptide）已經被證明可以有效抑制博來霉素誘導的小鼠肺纖維化[11]，這一研究結果無疑將CAV-1作為IPF的治療靶點推向了一個新的高度，以CAV-1為靶點的治療方式或將在不遠的未來被廣泛應用。

參考文獻：
[1]張勤勤,孫潤廣,李連啟. Caveola及其蛋白家族的生物學結構和功能的研究現(xiàn)狀[J].北京生物醫(yī)學工程,2011,30(02)

[2]Vinten J, et al. Identification of a major protein on the cytosolic face of caveolae.[J]. Biochimica et biophysica acta,2005,1717(1)

[3]Woo-Kuen Lo, et al. Identification of caveolae and their signature proteins caveolin 1 and 2 in the lens[J]. Experimental Eye Research,2004,79(4)

[4]Shenderov K, et al. Immune dysregulation as a driver of idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest, 2021. 131(2).

[5]Martinez F J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3

[6]Zhang J, et al. Discovery of a new class of integrin antibodies for fibrosis. Sci Rep, 2021. 11(1)

[7]Sanders Yan Y, et al. Epigenetic Regulation of Caveolin-1 Gene Expression in Lung Fibroblasts.[J]. American journal of respiratory cell and molecular biology,2017,56(1)

[8]Lin X, et al. Caveolin-1 gene therapy inhibits inflammasome activation to protect from bleomycin-induced pulmonary fibrosis.[J]. Scientific reports,2019,9(1)

[9]Shivshankar P, et al. Caveolin-1 deficiency protects from pulmonary fibrosis by modulating epithelial cell senescence in mice.[J]. American journal of respiratory cell and molecular biology,2012,47(1)

[10]Drab M, et al. Loss of caveolae, vascular dysfunction, and pulmonary defects in caveolin-1 gene-disrupted mice.[J]. Science (New York, N.Y.),2001,293(5539)

[11]Amarnath S, et al. Caveolin-1–derived peptide limits development of pulmonary fibrosis.[J]. Science Translational Medicine,2019,11(522)

本文來自賽業(yè)生物(www.cyagen.com)