賽業(yè)生物《每周一鼠》，每周更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Trem2基因敲除小鼠。

Trem2基因
Trem2基因編碼髓樣細胞觸發(fā)受體2，該蛋白是一種跨膜蛋白，在大腦中由小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，主要調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的生存和活化。這種蛋白質(zhì)與接頭蛋白Dap-12結(jié)合并招募多種因子，如激酶和磷脂酶C-γ，形成受體信號復(fù)合物，激活髓細胞，包括樹突狀細胞和小膠質(zhì)細胞。該基因的突變與神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征、癌癥等疾病相關(guān)。
 

圖1. 在生理和病理情況下TREM2參與的生物學過程。[4]

Trem2基因敲除小鼠表型
1  腫瘤
一項發(fā)表在cell的研究發(fā)現(xiàn)，在使用3-甲基膽蒽（MCA）誘導(dǎo)的肉瘤、結(jié)直腸癌和乳腺腫瘤模型中，Trem2敲除小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長。Trem2敲除小鼠與巨噬細胞亞群改變和腫瘤內(nèi)CD8+T細胞增多有關(guān)，其中一些細胞表達PD-1。這一結(jié)果提示，TREM2阻斷可能增強檢查點免疫治療介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

2  阿爾茲海默癥
有研究將Trem2敲除小鼠（Trem2-/-）與APP/PS1（阿爾茲海默癥經(jīng)典模型）交配，產(chǎn)生雙基因型小鼠：APP/PS1, Trem2-/-。然后評估2個月和8個月大的APP/PS1小鼠和APP/PS1，Trem2-/-小鼠的皮質(zhì)中淀粉樣蛋白斑塊的面積和數(shù)量：在2個月大時，即APP/PS1模型皮質(zhì)淀粉樣蛋白沉積的早期階段，對6E10（β淀粉樣蛋白單克隆抗體）免疫反應(yīng)區(qū)域的分析顯示APP/PS1，Trem2-/-小鼠的總斑塊面積顯著減少。在4個月大時，即APP/PS1小鼠模型中皮質(zhì)淀粉樣蛋白沉積的進展中點，皮質(zhì)6E10區(qū)域沒有顯著差異。當在8個月大時（疾病進展相對較晚的時間點）檢查皮層的總斑塊面積時，發(fā)現(xiàn)APP/PS1，Trem2-/-小鼠的6E10免疫反應(yīng)面積顯著增加�？傊�，這些發(fā)現(xiàn)表明Trem2的缺乏在疾病發(fā)展早期減少了皮質(zhì)斑塊面積，但在疾病進展的后期增加了皮質(zhì)斑塊面積。
 

圖2. Trem2缺陷在疾病早期可減少淀粉樣蛋白病理，但在疾病進展的晚期會加重其病理。[3]

與對照組APP/PS1小鼠相比，4 個月大的APP/PS1，Trem2-/-小鼠海馬中淀粉樣蛋白顯著減少，該階段是大腦區(qū)域病理學發(fā)展的早期階段。在 8 個月大時（海馬病理學進展的中點），APP/PS1，Trem2-/-小鼠海馬的 6E10 免疫反應(yīng)區(qū)與對照組相比沒有顯著差異。與對照組相比，Trem2-/-小鼠海馬的平均斑塊大小也有增加的趨勢。這些結(jié)果表明，APP/PS1小鼠海馬中淀粉樣蛋白也存在疾病進展依賴性效應(yīng)，早期淀粉樣蛋白減少，但在疾病進展的中點沒有顯著變化。

總之，這些數(shù)據(jù)表明缺乏Trem2最初會導(dǎo)致淀粉樣蛋白減少，但疾病進展后期會導(dǎo)致斑塊面積增加。
 

圖3. Trem2缺陷對AD相關(guān)病理的影響。[3]

3  代謝疾病
19年發(fā)表在Cell上的一篇研究發(fā)現(xiàn)Trem2缺失消除了巨噬細胞向擴大的脂肪細胞的募集并導(dǎo)致大量脂肪細胞肥大、全身性高膽固醇血癥、炎癥以及葡萄糖耐受不良。

該研究構(gòu)建了Trem2敲除小鼠并進行高脂飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)相關(guān)巨噬細胞（LAM）數(shù)量大幅降低，LAM對脂質(zhì)的攝入和儲存功能也受損。組織學分析發(fā)現(xiàn)，缺乏Trem2會導(dǎo)致大量的脂肪細胞肥大，且這種情況只在高脂喂養(yǎng)下出現(xiàn)。此外，Trem2的缺乏會影響肥胖小鼠的代謝，如導(dǎo)致脂肪細胞肥大，血清胰島素水平升高，膽固醇血癥更明顯、葡萄糖不耐受更顯著等。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明脂質(zhì)受體Trem2是巨噬細胞感知胞外脂質(zhì)的主要感受器，可在代謝失衡時驅(qū)動保護性的組織免疫細胞應(yīng)答，是代謝疾病潛在的治療靶點。

TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關(guān)鍵信號中心，這些疾病是西方最致命和最昂貴的三大疾病，迫切需要有效的療法。有許多干預(yù)措施將TREM2通路作為治療靶點；最突出的一個是用特定的單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性域，以阻斷或激活下游信號。靶向AD中的TREM2是目前最先進的TREM2治療方法；研究人員和生物技術(shù)公司旨在激活受體以刺激小膠質(zhì)細胞吞噬和清除Aβ沉積物。有研究使用了一種針對TREM2 (AL002)的激動劑單克隆抗體，目前正處于針對AD患者的I期試驗中。抗TREM2抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或作為TREM2拮抗劑的單克隆抗體是逆轉(zhuǎn)骨髓免疫抑制環(huán)境的兩種主要策略，并且正在成為癌癥免疫治療的一個有希望的方向。

本文來自賽業(yè)生物（www.cyagen.com）

參考文獻：
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2. Turnbull IR, Gilfillan S, Cella M, Aoshi T, Miller M, Piccio L, Hernandez M, Colonna M. Cutting edge: TREM-2 attenuates macrophage activation. J Immunol. 2006 Sep 15;177(6):3520-4. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3520. PMID: 16951310.

3. Jay TR, Hirsch AM, Broihier ML, Miller CM, Neilson LE, Ransohoff RM, Lamb BT, Landreth GE. Disease Progression-Dependent Effects of TREM2 Deficiency in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. J Neurosci. 2017 Jan 18;37(3):637-647. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2110-16.2016. PMID: 28100745; PMCID: PMC5242410.

4. Deczkowska A, Weiner A, Amit I. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020 Jun 11;181(6):1207-1217. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.003. PMID: 32531244.

5. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 2020 August 20, 182: 1–15.

6. Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, Weiner A, Li B, Descamps H, Lundgren P, Bleriot C, Liu Z, Deczkowska A, Keren-Shaul H, David E, Zmora N, Eldar SM, Lubezky N, Shibolet O, Hill DA, Lazar MA, Colonna M, Ginhoux F, Shapiro H, Elinav E, Amit I. Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner. Cell. 2019 Jul 25;178(3):686-698.e14. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.054. Epub 2019 Jun 27. PMID: 31257031; PMCID: PMC7068689.