《Journal of nanobiotechnology》
IF=9.429，一區(qū)期刊

近日，同濟大學化學科學與工程學院石碩教授課題組聯(lián)合附屬東方醫(yī)院乳腺腫瘤科主任董春燕教授課題組開展了跨學科合作研究，在乳腺癌的治療策略方面取得了新的進展，相關研究成果已發(fā)表在國際期刊《Journal of nanobiotechnology》（IF=9.429，一區(qū)期刊）。

截至2020年，乳腺癌已取代肺癌成為世界上最常見的惡性腫瘤，屬于女性惡性腫瘤中死亡率最高的一種。作為一種高度異質性的腫瘤，無序的代謝是乳腺癌治療的一個難點。并且腫瘤血管網(wǎng)絡的結構或功能紊亂以及快速增殖的腫瘤細胞與血管之間的擴散距離增加，會導致腫瘤缺氧。在缺氧狀態(tài)下，腫瘤在激活缺氧誘導因子1α（HIF1α）信號的作用下產(chǎn)生多種致癌轉化，促進腫瘤對缺氧的適應，如代謝適應、腫瘤微環(huán)境（TME）酸化、遠處轉移和血管生成。此外，表達高水平HIF1α 的乳腺癌患者有較 差的無障礙生存期（DFS）和較差的總生存期（OS）。

作為腫瘤新陳代謝的一個關鍵點，mTOR具有促進氨基酸、葡萄糖和其他癌細胞生長所需物質的合成，使腫瘤轉移和抗凋亡的功能，成為抗腫瘤藥物的一個有效靶點。同時mTOR也調節(jié)HIF1α的翻譯，抑制mTOR不僅能作為腫瘤的治療目標，還能減少HIF1α在乳腺癌中的表達。

mTORC1作為mTOR的復合體，可以被多種致癌途徑激活，但PI3K/AKT信號是乳腺癌中mTORC1磷酸化激活的最常見途徑。有研究闡明，酸能抑制mTORC1從細胞質向核周溶酶體表面的轉移，從而阻止mTORC1被PI3K/AKT磷酸化。4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(ABS)作為一種CAIX抑制劑，可以引起細胞內(nèi)酸化，顯示出良好的抗腫瘤效果。

同時Dactolisib（NVP-BEZ235，BEZ235）是一種針對PI3K和mTOR（mTORC1和mTORC2）的抑制劑，它避免了反饋激活，對PI3K/AKT/mTOR途徑的正反饋回路產(chǎn)生更強的抑制作用。

另外隨著 "生物醫(yī)學光學 "的出現(xiàn)，光動力療法（PDT）和光熱療法（PTT）已成為現(xiàn)代醫(yī)學的新興領域。研究表明，PDT/PTT的協(xié)同作用可以提高療效，減少每種治療方式的局限性。PTT可以通過將腫瘤溫度提高到42°C以上來實現(xiàn)熱消融，從而誘發(fā)不可逆的組織損傷。同時，PTT的產(chǎn)熱可以提高腫瘤的血流速度，促進光敏劑（PSs）或納米材料向細胞的傳遞，增強PDT或納米藥物的療效。然而，光敏劑或PTT劑和藥物分子的藥代動力學特性通常是不同的。因此，開發(fā)合適的載體以確保在體內(nèi)同時發(fā)揮治療作用和腫瘤特異性積累是癌癥治療的最佳策略之一。

為此，作者構建了HPDA-ABS/PEG-BEZ235/Ce6（H-APBC）與光療相結合的藥物輸送納米平臺，以增加細胞內(nèi)酸度，抑制PI3K/mTOR信號，減弱HIF-1α依賴性腫瘤缺氧適應。 
 

▲ 圖1  H-APBC的合成和治療的示意圖
a.藥物輸送納米平臺H-APBC的合成方法
b.H-APBC對缺氧腫瘤細胞增強治療效果的示意圖

于小鼠靜脈注射H-APBC，腫瘤部位的熒光強度逐漸增加，在6-12小時內(nèi)達到峰值。之后，正位腫瘤的局部熒光逐漸減弱，表明H-APBC在小鼠體內(nèi)的清除。24小時后，安樂死和切除小鼠后，在肝臟和腫瘤部位都觀察到明顯的熒光圖像，表明H-APBC在腫瘤中迅速積累并最終被肝臟代謝。
 

▲ 圖2 小鼠靜脈注射H-APBC后的熒光圖像以及注射24小時后腫瘤和主要器官的體外成像

結合治療14天后腫瘤的體積和重量，可以看出各治療組與PBS組相比不同的抗腫瘤效果，特別是H-APBC +PDT（縮寫為HD）、H-APBC +PTT（縮寫為HT）和H-APBC +PDT +PTT（縮寫為HDT）治療組，表明作者所制備的納米平臺與光療相結合后，抑制了正位乳腺癌的生長，實現(xiàn)了高效的共傳遞，為同時進行腫瘤的三種治療方式開辟了新的可能性。
 

▲ 圖3 不同治療方式下的腫瘤組織

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文章中，評估H-APBC在腫瘤部位的積累能力，使用了AniView系列多模式動物活體成像系統(tǒng)拍攝。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1186/s12951-022-01394-w