通過二維硅納米平臺(tái)進(jìn)行活體全過程監(jiān)測熱化療
背景
結(jié)果與討論
01-5-氟尿嘧啶硅納米片（5-Fu-Si NSs）的合成與表征
如圖 1c 所示，去離子水中單分散2D 形狀 Si NSs 的平均直徑約為120 nm。此外，通過高分辨率 TEM（FEI，Talos 200s）在圖 1b 中觀察到 Si NSs 的清晰晶格。代表性 TEM 圖像顯示 5-FuSi NSs 是單分散的，均勻尺寸為 128.9 ± 3.5 nm（圖 1a），分布相對(duì)較窄（圖 1c）。受益于 5-Fu 修飾，Si NSs 分布更均勻，DLS 尺寸更適合生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。 5-Fu-Si NSs 的元素映射表明 C、N、O、Si 和 F 元素成功地封閉在5-Fu-Si NSs 內(nèi)（圖 1e）。此外，F(xiàn)T-IR 光譜證實(shí)了配位鍵的形成（圖 1k）。如圖 1k 所示，5-Fu-Si NSs 在 3121.30 cm-1 處表現(xiàn)出 N─H 特征峰，在 1719 cm-1 處表現(xiàn)出 C=O（羰基）峰，表明 5- Fu分子和Si NSs。 Si NSs 的表面電荷為負(fù)。并且5-Fu 的表面電荷為正。這進(jìn)一步證明了 5-Fu 分子和 Si NSs 之間存在靜電相互作用。同時(shí)，DLS證實(shí)的5-Fu-Si NSs的Zeta電位集中在-18.60 Mv（圖1d），這使得整個(gè)系統(tǒng)成為一個(gè)相對(duì)納米的系統(tǒng)，可以避免RES的吸附和吞噬作用。此外，高分辨率 TEM 能量色散光譜 (TEM-EDS) 映射顯示 Si NSs 中 Si 元素的均勻分布（圖 1j）。 Fu元素在5-Fu-Si NSs中的含量為2.90%。（圖 S3a，支持信息）�；谏鲜鼋Y(jié)果，我們成功合成了片狀結(jié)構(gòu)的 5-Fu-Si NSs。
圖1. a) 5-Fu-Si NSs的TEM圖像。b) Si NSs晶格的TEM圖像。c)直徑分布和5-Fu-Si NSs。d) 5-Fu-Si NSs的Zeta勢。e)分散在水中的5-Fu-Si NSs TEM-EDS成像。f)直徑分布5-Fu-Si NPs分散在含有10% FBS和RPMI的PBS DMEM培養(yǎng)基中24 h. g10%胎牛血清和RPMI培養(yǎng)基培養(yǎng)7天。h)分散于水和PBS中的5-Fu-Si NSs的直徑分布。i)直徑分布Si和5-Fu-Si NSs在PBS中分散7天。j)分散在水中的Si NSs TEM-EDS成像。k) 5-Fu-Si nsss的FT-IR光譜。l)累積5-Fu和5-Fu- si nsss在pH 7.4、6.5和5.0下在37°C下的釋放。
02-體外藥物裝載和釋放行為
此外，Si NSs 具有高比表面積的二維片狀結(jié)構(gòu)。 Si NSs 的物理特性使其具有很強(qiáng)的負(fù)載能力。這對(duì)藥品的包裝和運(yùn)輸非常有幫助。因此，選擇 Fu 作為藥物模型來評(píng)估 Si NSs 的負(fù)載能力。通過將 Fu 與 Si NSs 混合，F(xiàn)u 通過弱相互作用力吸附到 Si 表面，根據(jù)公式（1）計(jì)算出的負(fù)載容量（LC）為 30.03%。優(yōu)異的給藥能力將有利于腫瘤區(qū)域釋放更多的藥物，對(duì)進(jìn)一步的化療起到至關(guān)重要的作用�？紤]到腫瘤組織的特性具有低酸度和較高的氧化還原電位，藥物遞送系統(tǒng)必須在腫瘤環(huán)境中保持有效。
為了驗(yàn)證 5-Fu-Si NSs 的 pH 響應(yīng)行為，利用 PBS 介質(zhì)的不同 pH 值來模擬健康的人體生理?xiàng)l件和腫瘤細(xì)胞環(huán)境情況。接下來，計(jì)算了在不同 pH 條件下從 5-Fu-Si NSs 釋放的 Fu 量。如圖 1l 所示，5-Fu-Si NSs 顯示出顯著的 pH 依賴性釋放行為。 Fu的釋放量隨著pH值的降低而逐漸增加。有趣的是，在 12 小時(shí)時(shí)，5-Fu-Si NSs 顯示出顯著的 pH 依賴性釋放行為。當(dāng)pH值接近腫瘤微環(huán)境（酸性pH 6.5和5.0）時(shí)，F(xiàn)u的累積釋放分別為≈47.33%和≈71.43%。與中性pH（pH 7.4）條件（模擬正常生理環(huán)境）相比，其累積釋放量僅為≈25.32%（圖1l）。這種現(xiàn)象可歸因于 Si NSs 和 5-Fu 分子之間的靜電相互作用消失，pH 值從 7.4 降低到 5.4。因此，我們的策略可以預(yù)期延遲藥物在健康生理?xiàng)l件下釋放并在被腫瘤細(xì)胞攝取之前保持完整的分層納米結(jié)構(gòu)。
03-5-Fu-Si NSs 的細(xì)胞毒性和熱化療分析
接下來，在進(jìn)一步研究生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用之前，納米材料的低毒性是其臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。首先通過 MTT 測定評(píng)估 Si NSs 的細(xì)胞毒性。 U87-MG 細(xì)胞的活力保持在 94.27 ± 6.1% 以上，顯示出良好的生物相容性，即使 Si NSs 的濃度達(dá)到 200 µg mL-1（圖 2a）。 然而，在與相同濃度的 5-Fu-Si NSs 孵育 24 小時(shí)后，細(xì)胞活力下降到 67.45 ± 3.3%。 這些結(jié)果顯示了化療中有效的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，接下來，在進(jìn)一步研究生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用之前，納米材料的低毒性是其臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。首先通過 MTT 測定評(píng)估 Si NSs 的細(xì)胞毒性。 U87-MG 細(xì)胞的活力保持在 94.27 ± 6.1% 以上，顯示出良好的生物相容性，即使 Si NSs 的濃度達(dá)到 200 µg mL-1（圖 2a）。 然而，在與相同濃度的 5-Fu-Si NSs 孵育 24 小時(shí)后，細(xì)胞活力下降到 67.45 ± 3.3%。 這些結(jié)果顯示了化療中有效的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，這是濃度依賴性的（圖2a）。 5-Fu是一種臨床抗癌藥物，對(duì)癌細(xì)胞有很好的殺傷作用。
有趣的是，在相應(yīng)濃度下，聯(lián)合激光組（Si NSs 加激光和 5-Fu-Si NSs 加激光組）的細(xì)胞活力與未使用激光的組相比急劇下降，表明熱化學(xué)療法的協(xié)同作用更多的是細(xì)胞-殺死比單一化療有效（圖2b）。 808 nm激光（1.0 W cm−2）照射5分鐘后，Si NSs加激光和5-Fu-Si NSs加激光組的殺傷效率分別急劇下降至60.86 ± 6.20%和31.48 ± 4.8%（圖） 2b)。為了進(jìn)一步研究，分別使用 Calcein-AM（綠色熒光）和 PI（紅色熒光）對(duì)活細(xì)胞和死細(xì)胞進(jìn)行染色。在與 5-Fu-Si NSs 孵育 24 小時(shí)和激光照射（808 nm，10 分鐘）后，如圖 2c 所示，對(duì)照組（Si NSs）顯示出明顯的綠色熒光，表明 Si NSs 的毒性較低。相比之下，聯(lián)合PTT組（Si NSs加激光和5-Fu-Si NSs加激光）中的細(xì)胞顯示出明顯的紅色熒光，表明熱化療聯(lián)合治療引起廣泛的癌細(xì)胞死亡并具有優(yōu)越的細(xì)胞殺傷效果。
圖2. a) Si NSs和5-Fu-Si NSs作用于U87-MG細(xì)胞12 h后的細(xì)胞活力呈濃度依賴性。b) Si NSs +激光和5-Fu-Si NSs +激光處理U87-MG細(xì)胞12 h后，濃度為依賴的細(xì)胞活力。c) Calcein-AM(綠色，活細(xì)胞)和PI(紅色，死細(xì)胞)染色U87-MG細(xì)胞的熒光圖像，評(píng)價(jià)5-Fu-Si nsss不同處理的熱化療效果。
04-光聲和光熱效應(yīng)的體外評(píng)價(jià)
基于上面顯示的 5-Fu-Si NSs 的光吸收和低毒性，我們進(jìn)一步評(píng)估了 5-Fu-Si NSs 作為造影劑增強(qiáng) PA 成像和同時(shí)作為光敏PTT劑殺死腫瘤。如圖 3a、b 所示，PA 信號(hào)強(qiáng)度與 5-Fu-Si NSs 濃度呈正相關(guān)，顯示出強(qiáng)烈的濃度依賴性。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)5-Fu-Si NSs在體內(nèi)的腫瘤光熱效應(yīng)，與去離子水（對(duì)照組）相比，5-Fu-Si NSs組250 µg mL-1的溫度從28.01迅速升高到5 分鐘內(nèi)達(dá)到 46.56 °C，照射 10 分鐘后達(dá)到最高溫度 50.10 °C（圖 3c）。分別研究了不同濃度 5-Fu-Si NSs（25、50、100、250 和 500 µg mL-1）在 808 nm 激光照射（1.0 W cm-2）下的光熱圖像（圖3d)。此外，我們還研究了在 808 nm 波長下激光照射 (1.0 W cm-2) 后 5-FuSi NSs (18.75 µg mL-1) 中 5-Fu 的釋放。隨著激光照射時(shí)間的增加，一些 5-Fu 從 5-Fu-Si NSs 中釋放出來。接下來，還研究了在不同激光功率照射下 5-Fu-Si NSs 的溫升效應(yīng)濃度為 250 µg mL-1（圖 3e）。這些發(fā)現(xiàn)表明 5-Fu-Si NSs 具有出色的 PTT 能力。其溫升效應(yīng)與激光功率呈正相關(guān)。隨后，還研究了 5-FuSi NSs 的光熱穩(wěn)定性。如圖 3f 所示，經(jīng)過 5 次加熱/冷卻循環(huán)后，光熱轉(zhuǎn)換行為甚至沒有變化。這些結(jié)果表明，5-Fu-Si NSs 在激光照射前后具有出色的光熱穩(wěn)定性。此外，計(jì)算出的光熱轉(zhuǎn)換效率可以達(dá)到45.8%，遠(yuǎn)高于先前報(bào)道的結(jié)果。[40,41] 這些結(jié)果表明 5-Fu-Si NSs 可以用作潛在的 PTT 劑。
05-PA成像和光熱效應(yīng)的體內(nèi)評(píng)估
在體外PA造影劑和PTT劑驗(yàn)證提示下，我們繼續(xù)開展體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究。如圖 4a（頂行）和圖 4b 所示，PA 信號(hào)是在給藥前 0 小時(shí)獲得的。 然后，靜脈注射后腫瘤區(qū)域的PA信號(hào)顯著逐漸增加。 分別在 2、5、8、12 和 24 小時(shí)將 Si NSs（50 mg kg-1）注射到 U87-MG 腫瘤模型中。 從圖 4a 中三排的 5-Fu-Si NSs (50 mg kg-1) 也觀察到相同的現(xiàn)象。如圖 4b 所示，隨著時(shí)間的延長，腫瘤區(qū)域的 PA 信號(hào)強(qiáng)度逐漸增加。5-Fu-Si NSs 和 Si NSs 的 PA 信號(hào)分別在注射 5 小時(shí)和 8 小時(shí)后達(dá)到峰值。值得注意的是，如圖 4b 所示，注射 5 小時(shí)后，5-Fu-Si NSs 的 PA 信號(hào)強(qiáng)度高于 Si NSs。 并且，5-Fu-Si NSs 的峰值 PA 信號(hào)比將 5-Fu-Si NSs 注入相應(yīng)腫瘤區(qū)域之前的初始 PA 信號(hào)大 3.6 倍（圖 4b）。 此外，5 小時(shí)的 SaO2 峰值濃度比注入 5-Fu-Si NSs 前 SaO2 的初始濃度高 3.76 倍（圖 4c）。 還評(píng)估了不同時(shí)間點(diǎn)的 HbT，表明它具有改善脫氧環(huán)境的能力（圖 4d）這些結(jié)果充分證明了 Fu 修飾的 Si NSs 由于均勻分散和穩(wěn)定性而更快地到達(dá)腫瘤部位，并且還表明 EPR 效應(yīng)增強(qiáng)了滲透性和保留。 5-Fu-Si NSs 可以顯著增強(qiáng)腫瘤切片中的 PA 信號(hào)強(qiáng)度，這是由于血管豐富，血管壁空間寬，結(jié)構(gòu)完整性差，無淋巴回流。注射24小時(shí)后仍觀察到腫瘤區(qū)域PA信號(hào)的增強(qiáng)，表明5-Fu-Si NSs在體內(nèi)相對(duì)較長的循環(huán)時(shí)間可能與Fu分子的表面修飾有關(guān)。注射Si NSs和5-Fu-Si NSs后，還提供了不同時(shí)間點(diǎn)（0、5和24小時(shí)）腫瘤區(qū)域PA信號(hào)強(qiáng)度和SaO2的3D分布（圖4e）。體外生物學(xué)分布表明，5-Fu-Si NSs 可以在 24 小時(shí)后在大多數(shù)組織中減少和清除（圖 S5，支持信息）。在確認(rèn)了 5-Fu-Si NSs 在體內(nèi)腫瘤中的蓄積作用后，我們隨后評(píng)估了 5-Fu-Si NSs 在體內(nèi)的熱化學(xué)治療效果。帶有 U87-MG 腫瘤的小鼠在靜脈注射后暴露于 808 nm 激光（1.5 W cm-2）5 小時(shí)。通過紅外熱成像監(jiān)測腫瘤區(qū)域的溫度變化。 5-Fu-SiNSs組腫瘤區(qū)溫度在5分鐘內(nèi)迅速升高12℃，顯示出良好的PTT效果，而PBS對(duì)照組幾乎沒有升溫效應(yīng)。相反，由于麻醉下的生理原因，溫度略有下降（圖 4f，g）。總體而言，這些結(jié)果表明 5-Fu-Si NSs 是一種用于腫瘤診斷和治療的有前途的生物相容性熱化學(xué)治療試劑。
06-OCTA/LS 成像對(duì)微血管變化的體內(nèi)跟蹤和評(píng)估
微血管是輸送營養(yǎng)物質(zhì)和清除組織中廢物的唯一通道。特別是，它在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。 鑒于此，為了研究腫瘤早期生長和熱化療過程中的腫瘤血管生成和微血管形態(tài)學(xué)變化，我們對(duì)帶有 U87-MG 神經(jīng)膠質(zhì)瘤的 BALB/c 裸鼠進(jìn)行了背部皮膚窗口，用于長期 OCTA 和 LS 成像（圖 5a)。 圖 5b 顯示了代表性的白光、OCTA 和 LS 圖像（從左到右列），它們是從一個(gè)對(duì)照組 (PBS) 和兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組（5-Fu-Si NSs 和 5-Fu-Si NSs plus）收集的 激光）共 13 天。隨著腫瘤的生長，在用PBS處理之前，對(duì)照組中腫瘤區(qū)域的微血管（用白色虛線標(biāo)記）從中心到邊緣逐漸縮�。▓D5c）。 并且，基于這種現(xiàn)象，腫瘤中心區(qū)域的 RBF 也降低了（圖 5f）。腫瘤內(nèi)血管塌陷可能是由于癌細(xì)胞在相對(duì)狹窄的空間內(nèi)快速增殖所致。在第七天，PBS 溶液是 i.v.注射到荷瘤裸鼠體內(nèi)作為對(duì)照組。之后，腫瘤ROI內(nèi)的血管保持了較低的MVD和RBF的特征。另一方面，隨著腫瘤組織的快速生長，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子，促使新生血管形成，為腫瘤細(xì)胞提供足夠的氧氣和營養(yǎng)，以供腫瘤細(xì)胞繁殖。]如 LS 圖像所示。圖 5b 中的對(duì)照組，隨著腫瘤的生長，腫瘤周圍的供血網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，原有血管的新生血管形成，其中 LS 圖像中的血管被顏色編碼以表示來自紅色的 RBF（較高) 到藍(lán)色（下）。此外，與腫瘤生長早期（0-3天）相比，生長后期（9-13天）腫瘤區(qū)域周圍的RBF相對(duì)增加，以維持腫瘤細(xì)胞的生長。對(duì)于用 5-Fu-Si NSs 治療的實(shí)驗(yàn)組，在實(shí)體瘤中心，我們還觀察到與對(duì)照組相似的微血管變化，包括較低的 MVD 和 RBF（圖 5d，g），在靜脈注射之前。注入 5-Fu-Si NSs。 隨后，靜脈注射后注射 5-Fu-Si NSs（7-13 天），在腫瘤的 ROI 中，我們觀察到幾個(gè)新血管，MVD 和 RBF 略有增加（圖 5d，g）。 這些結(jié)果表明，作為單一化療方法，5-Fu-Si NSs在一定程度上抑制了腫瘤細(xì)胞的快速生長，相對(duì)減輕了實(shí)體瘤內(nèi)的組織壓力，使腫瘤內(nèi)的血管得以恢復(fù)。 . 此外，被腫瘤破壞的微血管網(wǎng)絡(luò)沒有完全恢復(fù)，腫瘤周圍的RBF相對(duì)高于腫瘤早期，這意味著我們實(shí)驗(yàn)過程中5-Fu-Si NSs并未完全清除腫瘤細(xì)胞。此外，我們監(jiān)測和評(píng)估了在熱化療策略（靜脈注射 5-Fu-Si NSs 加激光照射）下動(dòng)物腫瘤模型的微血管變化。從圖5b中可以看出，在熱化療治療之前，實(shí)體瘤中心的原始血管結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致ROI的RBF明顯下降（圖5h）。 此外，腫瘤區(qū)域內(nèi)的外圍含有致密的新血管（圖 5b），這導(dǎo)致 MVD 略有增加（圖 5e）。 熱化療后，腫瘤組織和受累血管均被清除。 更重要的是，腫瘤區(qū)域周圍的血管逐漸恢復(fù)，為修復(fù)受損組織提供氧氣和營養(yǎng)（9-13天）。
由此可知，OCTA/LS 成像技術(shù)能夠精確跟蹤和評(píng)估腫瘤生長過程中和治療后的體內(nèi)微血管變化，可以成為為醫(yī)生提供有價(jià)值的腫瘤診斷和治療效果信息的有力工具。
圖5. a) 5-Fu-Si NSs小鼠模型、治療及監(jiān)測方案示意圖。b)各組不同時(shí)間點(diǎn)有代表性的白光、OCTA、LS圖像。白色虛線代表腫瘤區(qū)域和ROI區(qū)域。c) PBS處理定量血管總密度。d) Si NSs處理量化總血管密度。e) 5-Fu-Si NSs加激光照射定量血管總密度。f) PBS治療RBF定量。g)用Si NSs處理定量RBF。h) 5-Fu-Si NSs加激光照射定量RBF。標(biāo)尺:2毫米。
07-體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)
由于表面氟尿嘧啶修飾提高了生物相容性，5-Fu-Si NSs 可能比 Si NSs 具有更長的循環(huán)壽命。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一點(diǎn)，通過靜脈注射探索了體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。 向 SD 大鼠注射 Si NSs 和 5-Fu-Si NSs。如圖 6g 所示，在 SD 大鼠中，5-Fu-Si NSs 的血漿濃度隨時(shí)間衰減比 Si NSs 慢得多。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了5-Fu-Si NSs在血液中的循環(huán)壽命更長，并且比Si NSs具有更好的藥物特性，這將有利于增強(qiáng)5-Fu-Si NSs在腫瘤部位的富集和滲透性。
08-熱化學(xué)療法的體內(nèi)抗腫瘤活性
上述研究證實(shí)了 5-Fu-Si NSs 的體外治療效果，進(jìn)一步證明 5-Fu-Si NSs 優(yōu)越的蓄積性和滲透性可以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)增強(qiáng)的抗腫瘤活性和協(xié)同熱化療，U87-MG 腫瘤將荷瘤裸鼠隨機(jī)分為以下六組：1) PBS, 2) PBS 加激光, 3) Si NSs, 4) Si NSs 加激光, 5) 5-Fu-Si NSs, 6) 5-Fu -Si NSs 加激光。如圖6a-d所示，5-Fu-Si NSs對(duì)腫瘤生長有抑制作用，但作用不顯著。與此形成鮮明對(duì)比的是，5-Fu-Si NSs加激光對(duì)腫瘤生長具有更高的抑制作用。 Si NSs加激光組雖然有抑制作用，但由于缺乏化療藥物清除殘留腫瘤組織，消融一段時(shí)間后出現(xiàn)二次生長。值得注意的是，在治療期間，5-Fu-Si NSs荷瘤裸鼠的體重沒有顯著變化（圖6e），并且在連續(xù)隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)荷瘤裸鼠死亡在該組中（圖 6f）。
接下來，為了驗(yàn)證這些 NTAs 的體內(nèi)生物安全性，還通過蘇木精和伊紅 (H&E) 染色評(píng)估了上述涉及心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟的主要器官的病理生物學(xué)。如圖S6，支持信息所示，用5-Fu-Si NSs處理的荷瘤裸鼠的主要器官未顯示明顯異常，這清楚地表明5-Fu-Si NSs在體內(nèi)是安全的。此外，腫瘤切片的H&E染色顯示腫瘤結(jié)構(gòu)受損，治療組癌細(xì)胞密度顯著降低。細(xì)胞核縮小，腫瘤細(xì)胞被破壞（圖 6h）。所有這些結(jié)果表明，5- Fu-Si NSs 可以作為潛在的 PA 顯像劑，通過結(jié)合化療和 PTT 的優(yōu)勢實(shí)現(xiàn)有效的 PA 引導(dǎo)的癌癥治療，以及實(shí)現(xiàn)長期高分辨率的腫瘤監(jiān)測在顯微 OCTA 和 LS 成像策略下。因此，具有生物相容性的5-Fu-Si NSs有望作為光子誘導(dǎo)治療藥物用于腫瘤的診斷和治療。
小結(jié)
通過弱相互作用力開發(fā)的新型多模態(tài)光學(xué)對(duì)比納米平臺(tái)能夠?qū)崿F(xiàn)按需藥物釋放和體內(nèi)協(xié)同熱化學(xué)療法。受益于材料的二維物理特性，釋放的藥物表現(xiàn)出優(yōu)異的體外抗腫瘤活性。 更有趣的是，系統(tǒng)和體內(nèi)研究表明，由于增強(qiáng)的腫瘤富集和有效的藥物遞送，5-Fu-SiNSs不僅具有光聲成像的效果，而且可以在引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的長期顯微監(jiān)測。 光聲，在光誘導(dǎo)下也能實(shí)現(xiàn)良好的腫瘤消融。 因此，5-Fu-Si NSs 是一種很有前途的近紅外光子試劑，具有出色的治療效果和生物安全性，可用于臨床轉(zhuǎn)化。
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