通過cfDNA甲基化和半甲基化分析結合機器學習檢測多癌種生物標志物
癌癥是全球主要的公共衛(wèi)生威脅，雖然癌癥死亡率自 1991 年達到頂峰以來持續(xù)下降，但僅在 2021 年，美國就有超過 60萬人死于癌癥。2020年，全球有近1000萬人死于癌癥，近年來一些低收入和中等收入國家的死亡率有所上升。因此，抗擊癌癥的需求仍然緊迫且未得到滿足。研究表明，早期腫瘤檢測對于改善癌癥患者的預后至關重要。例如，肝細胞癌 （HCC） 的早期診斷時的五年生存率為 34%，但晚期診斷（遠端轉移）時，其生存率則降至3%。因此，開發(fā)用于早期癌癥檢測的檢測方法至關重要。血漿中的細胞游離細胞DNA（cell-free DNA，cfDNA）是腫瘤檢測的潛在生物標志物，但其中存在于約10%CpG二核苷酸中的半甲基化（hemi-methylation）模式尚未得到充分研究。
2024年7月20日，美國哥倫比亞大學Zhiguo Zhang（張志國）教授團隊在Nature子刊《Nature Communications》雜志發(fā)表題為“Tumor detection by analysis of both symmetric- and hemi-methylation of plasma cell-free DNA”的研究論文，研究通過cfMeDIP-seq結合機器學習方法分析了肝臟腫瘤和血漿游離DNA（cfDNA）中的差異半甲基化區(qū)域（DHMRs），揭示了大多數(shù)DHMRs與相同樣本中的差異甲基化區(qū)域（DMRs）不重疊，表明DHMRs可以作為獨立的生物標志物。同時，通過分析患有肝癌或腦癌的個體樣本以及無癌癥個體樣本（對照組）共計215例樣本的cfDNA甲基化組，并利用DMRs、DHMRs或DMRs+DHMRs兩者訓練機器學習模型。結合DMRs+DHMRs的模型，比只使用DMRs或DHMRs訓練的模型表現(xiàn)出更優(yōu)越的性能，在驗證隊列中，區(qū)分對照組、肝癌和腦癌的AUROC值分別為0.978、0.990和0.983。這項研究支持了同時利用DMRs和DHMRs進行多癌種檢測的潛力。
標題：Tumor detection by analysis of both symmetric- and hemi-methylation of plasma cell-free DNA（通過分析血漿cfDNA的對稱甲基化和半甲基化來檢測腫瘤）
期刊：Nature Communications
影響因子：IF 14.7 / 1區(qū)
技術平臺：cfMeDIP-seq等
研究思路：
方案設計：
本研究通過分析肝癌患者、腦癌患者和健康對照者共計215例樣本的cfDNA甲基化組圖譜，并利用DMRs、DHMRs及兩者結合訓練機器學習模型。
開發(fā)兩種甲基化DNA免疫沉淀和鏈特異性（strand-specific，ss）測序方法（MeDIP-Seq）：基于基因組DNA的ssg-MeDIP-Seq和基于血漿cfDNA的sscf-MeDIP-Seq。使用pA-Tn5轉座酶進行DNA片段化和鏈特異性標記。
使用機器學習模型：訓練并分析基于差異甲基化區(qū)域（DMRs）和差異半甲基化區(qū)域（DHMRs）的數(shù)據(jù)集。使用GLMnet、隨機森林和深度神經(jīng)網(wǎng)絡（DNN）進行模型訓練和驗證。
研究亮點：
本研究結果揭示大多數(shù)DHMRs與相同樣本中的DMRs不重疊，表明DHMRs可以作為獨立的生物標志物。訓練的機器學習模型結合DMRs和DHMRs顯示出比單獨使用DMRs或DHMRs更好的性能，尤其是在區(qū)分對照組、肝癌和腦癌方面。
表明利用DMRs和DHMRs作為生物標志物，通過sscf-MeDIP-Seq方法分析血漿cfDNA，可以提高多癌種檢測的準確性。研究支持將cfDNA甲基化和半甲基化分析作為癌癥早期檢測和分類的潛在手段。
本研究創(chuàng)新性地開發(fā)了sscf-MeDIP-Seq方法，能夠同時分析cfDNA的對稱甲基化和半甲基化。證明了DHMRs作為獨立生物標志物在腫瘤檢測中的潛力。機器學習模型的結合使用DMRs和DHMRs提高了腫瘤檢測的準確性（尤其是在獨立驗證隊列中）。研究提供了一種新的策略，通過分析血漿cfDNA的甲基化模式來檢測和分類腫瘤，具有潛在的臨床應用價值。
結果圖形：
（1）開發(fā)基因組甲基化DNA免疫沉淀與鏈特異性測序方法（ssg-MeDIP-Seq）
圖 1：一種基于 pA-Tn5轉座酶的MeDIP-Seq方法，用于以鏈特異性方式分析基因組DNA的甲基化組。
a. ssg-MeDIP-Seq程序，用于以鏈特異性方式分析基因組DNA的DNA甲基化。SM對稱性甲基化，HM半甲基化。
b. 8個肝臟腫瘤樣本與相應鄰近非腫瘤組織（Adj-NT）之間的差異性甲基化區(qū)域（DMRs）熱圖。
c. 3個肝癌癥樣本及相應鄰近非腫瘤組織（Adj-NT）樣本中TBX2基因位點的肝臟腫瘤 DNA DMR。
d-e. 通過ssg-MeDIP-Seq鑒定的肝癌DMRs與TCGA腫瘤樣本中通過450K甲基化芯片鑒定的DMRs進行重疊分析，通過小提琴圖（d）和條形圖（e）展示。
f. 肝癌DNA DMRs的序列元件富集分析。首先將 DMRs 與每個注釋位點重疊，并與隨機分布中的重疊數(shù)量進行比較，以計算Z分數(shù)。P值是通過單側隨機分布計算得出，沒有進行多重比較校正。顯著富集的序列元件用星號標記，黑色（高甲基化 DMR）和藍色（低甲基化DMR），每個類別中的DMR數(shù)量在括號中顯示。(p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001)。
（2）肝臟腫瘤DNA的差異半甲基化區(qū)域（DHMRs）和差異甲基化區(qū)域（DMRs）可能是獨立生物標志物
b. 兩個肝臟腫瘤樣本在C1QTNF4基因位點上的腫瘤DNA差異半甲基化區(qū)域（DHMR）快照，與其相應的鄰近非腫瘤組織（Adj-NT）進行比較，陰影區(qū)域表示DHMR。
c. 肝臟腫瘤DNA HMRs的序列富集分析。
d. 8個肝臟腫瘤樣本與其相應的Adj-NT相比的6864個DHMRs熱圖。HM水平以顏色從-1~1顯示，其中有2330個肝臟腫瘤DNA DHMRs在Watson或Crick鏈上顯示增加HM，而4534個DHMRs與對照組相比顯示減少HM。
e. 8個肝臟腫瘤樣本的DMRs和DHMRs與其相應的Adj-NT的重疊比較分析。
f. 與對照樣本相比，增加（黑色）和減少（藍色）的肝臟腫瘤DNA DHMRs的富集分析。
g. 與肝臟腫瘤DNA HMRs鄰近基因的GO功能富集分析。
h. 與增加的HM相比，與Adj-NT對照樣本中鄰近肝臟腫瘤DNA DHMRs的GO功能富集分析。
以上結果表明肝臟腫瘤DHMRs和DMRs很可能是獨立的生物標志物。
（3）開發(fā)用于分析cfDNA甲基化和半甲基化的sscf-MeDIP-Seq方法
圖3：一種用于分析血漿cfDNA甲基化的單鏈cfDNA甲基化DNA免疫沉淀測序（sscf-MeDIP-Seq）方法
a. 用于分析cfDNA甲基化的sscf-MeDIP-Seq方法概述。SM對稱性DNA甲基化，HM半甲基化。單鏈（ss）DNA上的DNA甲基化為半甲基化區(qū)域（HMR）�；�8個input樣本，由ssDNA產(chǎn)生的HMR的數(shù)量可能很小。
b. TBX2基因位點的cfDNA DMR快照。陰影區(qū)域突出了10個肝臟腫瘤患者的cfDNA樣本與10個對照組cfDNA樣本的DMR，每組僅顯示兩個樣本。還顯示了兩個未進行甲基化DNA免疫沉淀的input樣本的序列reads片段。
c. 10個肝癌血漿樣本和10個非腫瘤對照血漿樣本的cfDNA DMR熱圖。
d-e. 小提琴圖（d）和條形圖（e）顯示通過sscf-MeDIP-Seq鑒定肝臟腫瘤cfDNA DMRs與本研究中使用ssg-MeDIP-seq鑒定的肝臟腫瘤DNA DMRs之間的重疊。
f. 10個肝臟腫瘤樣本和10個對照的血漿cfDNA DHMRs熱圖。
g. 與10個對照相比，10個肝臟腫瘤樣本的血漿cfDNA DMRs和cfDNA DHMRs的重疊。
（4）大多數(shù)血漿cfDNA中的DHMRs與cfDNA中的DMRs不重疊，使用 DMR、DHMR 和 DMRs+DHMR 作為input訓練的機器學習模型鑒定癌癥類型
圖4：使用DMRs和DHMRs以及機器學習模型進行多癌種檢測。
a. 機器學習模型訓練的流程圖。使用單鏈cfDNA甲基化DNA免疫沉淀測序（sscf-MeDIP-Seq）分析了來自三組（對照組、腦癌和肝癌患者）的271個cfDNA樣本甲基化組。215個sscf-MeDIP-seq數(shù)據(jù)集（占80%）被用作訓練隊列，剩余的56個（占20%）樣本作為獨立的驗證隊列。訓練隊列用于選擇DMR和DHMR并訓練機器學習模型，每個樣本組使用DMR或DHMR作為訓練input，結果產(chǎn)生了10個模型�；贒MR和DHMR的模型然后進一步統(tǒng)一構建最終的校準模型。然后使用訓練有DMRs、DHMRs和DMRs+DHMRs作為input的模型評估驗證隊列。
b-d. 評估模型性能，預測驗證隊列中的對照組（b）、肝臟腫瘤（c）和腦腫瘤（d）cfDNA樣本，使用訓練有DMRs、DHMRs或DMRs+DHMRs的模型。每種預測的最高靈敏度和特異性點用紅點標記。每個模型的AUC的95%置信區(qū)間在括號中標記。
e. 使用訓練有DMRs+DHMRs的模型，每組樣本的平均預測概率。每一列代表驗證樣本組，每一行代表模型預測。條形圖顯示為平均值+標準誤差。紅色、黃色和藍色條分別代表20個腦癌、15個肝癌和21個健康對照樣本概率。
（5）通過cfDNA甲基化組區(qū)分神經(jīng)膠質瘤亞型
b. 訓練DMR、DHMR、DMRs+DHMRs模型在驗證隊列中預測IDH突變體腦癌樣本的評估。
c. 訓練DMR、DHMR、DMRs+DHMRs模型在驗證隊列中預測IDH WT(野生型)腦癌樣本的評估。
d. 使用訓練DMRs+DHMRs模型，每組樣本的平均預測概率。每一列代表驗證隊列中的樣本組，每一行代表模型預測。條形圖顯示為平均值+標準誤差。紅色、粉色、黃色和藍色條分別代表來自11個IDH突變體腦癌、9個IDH WT腦癌、15個肝癌和21個健康對照樣本的概率。
（6）血漿cfDNA DMRs與腫瘤組織樣本基因表達相關，這些基因表達能夠預測患者生存率
圖6：基于TCGA肝臟腫瘤組織中具有肝臟腫瘤特異性血漿cfDNA DMR鄰近的基因表達對肝癌樣本進行分類及患者生存預測。
a. 鑒定在啟動子周圍至少有一個肝癌cfDNA DMR且其在TCGA肝臟腫瘤組織樣本中的表達與患者生存相關基因的流程。
b. 與至少一個cfDNA DMR鄰近的150個基因周圍的sscf-MeDIP-Seq信號密度。以顏色表示的z分數(shù)，是sscf-MeDIP-Seq信號的log2(RPKM)。"HyperDMR"至少有一個高甲基化cfDNA DMR鄰近的基因，"HypoDMR"有一個低甲基化cfDNA DMR鄰近的基因。
c. 基于上述鑒定的150個標記基因的表達，對TCGA-LIHC隊列中的371個肝臟腫瘤樣本進行分類�；颊弑环譃閮蓚�聚類。顏色代表371個肝癌樣本中150個基因的RNA-seq信號的log2(RPKM)的z分數(shù)。
d. 對(c)中分為兩個聚類的371個肝癌患者進行Kaplan-Meier生存分析。P值通過logrank檢驗計算。
參考文獻：
Hua X, Zhou H, Wu HC, Furnari J, Kotidis CP, Rabadan R, Genkinger JM, Bruce JN, Canoll P, Santella RM, Zhang Z. Tumor detection by analysis of both symmetric- and hemi-methylation of plasma cell-free DNA. Nat Commun. 2024 Jul 20;15(1):6113. pii: 10.1038/s41467-024-50471-1. doi: 10.1038/s41467-024-50471-1. PubMed PMID: 39030196.
2024年7月20日，美國哥倫比亞大學Zhiguo Zhang（張志國）教授團隊在Nature子刊《Nature Communications》雜志發(fā)表題為“Tumor detection by analysis of both symmetric- and hemi-methylation of plasma cell-free DNA”的研究論文，研究通過cfMeDIP-seq結合機器學習方法分析了肝臟腫瘤和血漿游離DNA（cfDNA）中的差異半甲基化區(qū)域（DHMRs），揭示了大多數(shù)DHMRs與相同樣本中的差異甲基化區(qū)域（DMRs）不重疊，表明DHMRs可以作為獨立的生物標志物。同時，通過分析患有肝癌或腦癌的個體樣本以及無癌癥個體樣本（對照組）共計215例樣本的cfDNA甲基化組，并利用DMRs、DHMRs或DMRs+DHMRs兩者訓練機器學習模型。結合DMRs+DHMRs的模型，比只使用DMRs或DHMRs訓練的模型表現(xiàn)出更優(yōu)越的性能，在驗證隊列中，區(qū)分對照組、肝癌和腦癌的AUROC值分別為0.978、0.990和0.983。這項研究支持了同時利用DMRs和DHMRs進行多癌種檢測的潛力。
標題：Tumor detection by analysis of both symmetric- and hemi-methylation of plasma cell-free DNA（通過分析血漿cfDNA的對稱甲基化和半甲基化來檢測腫瘤）
期刊：Nature Communications
影響因子：IF 14.7 / 1區(qū)
技術平臺：cfMeDIP-seq等
研究思路：
- 利用改進版甲基化DNA免疫沉淀測序（MeDIP-Seq）方法，分析來自肝臟腫瘤和腦腫瘤患者以及健康對照組的血漿cfDNA樣本。
- 研究對稱甲基化（symmetric methylation）和半甲基化（hemi-methylation）在腫瘤檢測中的獨立作用。
方案設計：
本研究通過分析肝癌患者、腦癌患者和健康對照者共計215例樣本的cfDNA甲基化組圖譜，并利用DMRs、DHMRs及兩者結合訓練機器學習模型。
開發(fā)兩種甲基化DNA免疫沉淀和鏈特異性（strand-specific，ss）測序方法（MeDIP-Seq）：基于基因組DNA的ssg-MeDIP-Seq和基于血漿cfDNA的sscf-MeDIP-Seq。使用pA-Tn5轉座酶進行DNA片段化和鏈特異性標記。
使用機器學習模型：訓練并分析基于差異甲基化區(qū)域（DMRs）和差異半甲基化區(qū)域（DHMRs）的數(shù)據(jù)集。使用GLMnet、隨機森林和深度神經(jīng)網(wǎng)絡（DNN）進行模型訓練和驗證。
研究亮點：
本研究結果揭示大多數(shù)DHMRs與相同樣本中的DMRs不重疊，表明DHMRs可以作為獨立的生物標志物。訓練的機器學習模型結合DMRs和DHMRs顯示出比單獨使用DMRs或DHMRs更好的性能，尤其是在區(qū)分對照組、肝癌和腦癌方面。
表明利用DMRs和DHMRs作為生物標志物，通過sscf-MeDIP-Seq方法分析血漿cfDNA，可以提高多癌種檢測的準確性。研究支持將cfDNA甲基化和半甲基化分析作為癌癥早期檢測和分類的潛在手段。
本研究創(chuàng)新性地開發(fā)了sscf-MeDIP-Seq方法，能夠同時分析cfDNA的對稱甲基化和半甲基化。證明了DHMRs作為獨立生物標志物在腫瘤檢測中的潛力。機器學習模型的結合使用DMRs和DHMRs提高了腫瘤檢測的準確性（尤其是在獨立驗證隊列中）。研究提供了一種新的策略，通過分析血漿cfDNA的甲基化模式來檢測和分類腫瘤，具有潛在的臨床應用價值。
結果圖形：
（1）開發(fā)基因組甲基化DNA免疫沉淀與鏈特異性測序方法（ssg-MeDIP-Seq）
圖 1：一種基于 pA-Tn5轉座酶的MeDIP-Seq方法，用于以鏈特異性方式分析基因組DNA的甲基化組。
b. 8個肝臟腫瘤樣本與相應鄰近非腫瘤組織（Adj-NT）之間的差異性甲基化區(qū)域（DMRs）熱圖。
c. 3個肝癌癥樣本及相應鄰近非腫瘤組織（Adj-NT）樣本中TBX2基因位點的肝臟腫瘤 DNA DMR。
d-e. 通過ssg-MeDIP-Seq鑒定的肝癌DMRs與TCGA腫瘤樣本中通過450K甲基化芯片鑒定的DMRs進行重疊分析，通過小提琴圖（d）和條形圖（e）展示。
f. 肝癌DNA DMRs的序列元件富集分析。首先將 DMRs 與每個注釋位點重疊，并與隨機分布中的重疊數(shù)量進行比較，以計算Z分數(shù)。P值是通過單側隨機分布計算得出，沒有進行多重比較校正。顯著富集的序列元件用星號標記，黑色（高甲基化 DMR）和藍色（低甲基化DMR），每個類別中的DMR數(shù)量在括號中顯示。(p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001)。
（2）肝臟腫瘤DNA的差異半甲基化區(qū)域（DHMRs）和差異甲基化區(qū)域（DMRs）可能是獨立生物標志物
圖2：通過ssg-MeDIP-Seq分析肝癌樣本的DNA半甲基化。
a. 對稱性甲基化（SM）和半甲基化（HM）示意圖。SM指在Watson和Crick兩條鏈上的CpG二核苷酸位點上等量DNA甲基化，而HM區(qū)域（HMR）指在一條鏈上的CpG位點相較于另一條鏈偏好性甲基化。b. 兩個肝臟腫瘤樣本在C1QTNF4基因位點上的腫瘤DNA差異半甲基化區(qū)域（DHMR）快照，與其相應的鄰近非腫瘤組織（Adj-NT）進行比較，陰影區(qū)域表示DHMR。
c. 肝臟腫瘤DNA HMRs的序列富集分析。
d. 8個肝臟腫瘤樣本與其相應的Adj-NT相比的6864個DHMRs熱圖。HM水平以顏色從-1~1顯示，其中有2330個肝臟腫瘤DNA DHMRs在Watson或Crick鏈上顯示增加HM，而4534個DHMRs與對照組相比顯示減少HM。
e. 8個肝臟腫瘤樣本的DMRs和DHMRs與其相應的Adj-NT的重疊比較分析。
f. 與對照樣本相比，增加（黑色）和減少（藍色）的肝臟腫瘤DNA DHMRs的富集分析。
g. 與肝臟腫瘤DNA HMRs鄰近基因的GO功能富集分析。
h. 與增加的HM相比，與Adj-NT對照樣本中鄰近肝臟腫瘤DNA DHMRs的GO功能富集分析。
以上結果表明肝臟腫瘤DHMRs和DMRs很可能是獨立的生物標志物。
（3）開發(fā)用于分析cfDNA甲基化和半甲基化的sscf-MeDIP-Seq方法
a. 用于分析cfDNA甲基化的sscf-MeDIP-Seq方法概述。SM對稱性DNA甲基化，HM半甲基化。單鏈（ss）DNA上的DNA甲基化為半甲基化區(qū)域（HMR）�；�8個input樣本，由ssDNA產(chǎn)生的HMR的數(shù)量可能很小。
b. TBX2基因位點的cfDNA DMR快照。陰影區(qū)域突出了10個肝臟腫瘤患者的cfDNA樣本與10個對照組cfDNA樣本的DMR，每組僅顯示兩個樣本。還顯示了兩個未進行甲基化DNA免疫沉淀的input樣本的序列reads片段。
c. 10個肝癌血漿樣本和10個非腫瘤對照血漿樣本的cfDNA DMR熱圖。
d-e. 小提琴圖（d）和條形圖（e）顯示通過sscf-MeDIP-Seq鑒定肝臟腫瘤cfDNA DMRs與本研究中使用ssg-MeDIP-seq鑒定的肝臟腫瘤DNA DMRs之間的重疊。
f. 10個肝臟腫瘤樣本和10個對照的血漿cfDNA DHMRs熱圖。
g. 與10個對照相比，10個肝臟腫瘤樣本的血漿cfDNA DMRs和cfDNA DHMRs的重疊。
（4）大多數(shù)血漿cfDNA中的DHMRs與cfDNA中的DMRs不重疊，使用 DMR、DHMR 和 DMRs+DHMR 作為input訓練的機器學習模型鑒定癌癥類型
表1：本研究中使用的所有271個cfDNA樣本的患者信息，包括癌癥類型、性別和年齡
圖4：使用DMRs和DHMRs以及機器學習模型進行多癌種檢測。
b-d. 評估模型性能，預測驗證隊列中的對照組（b）、肝臟腫瘤（c）和腦腫瘤（d）cfDNA樣本，使用訓練有DMRs、DHMRs或DMRs+DHMRs的模型。每種預測的最高靈敏度和特異性點用紅點標記。每個模型的AUC的95%置信區(qū)間在括號中標記。
e. 使用訓練有DMRs+DHMRs的模型，每組樣本的平均預測概率。每一列代表驗證樣本組，每一行代表模型預測。條形圖顯示為平均值+標準誤差。紅色、黃色和藍色條分別代表20個腦癌、15個肝癌和21個健康對照樣本概率。
（5）通過cfDNA甲基化組區(qū)分神經(jīng)膠質瘤亞型
圖5：使用sscf-MeDIP-Seq數(shù)據(jù)集預測腦腫瘤亞型。
a. 構建腦腫瘤亞型模型流程圖。首先使用訓練隊列樣本鑒定的DMR和DHMR訓練IDH WT和IDH突變體神經(jīng)膠質瘤模型，然后將這些模型與基于貝葉斯定理的三類模型（對照組、肝癌和腦腫瘤）結合，得出用于預測四個樣本組的模型：IDH WT腦腫瘤和IDH突變體腦腫瘤、肝臟腫瘤和對照樣本。b. 訓練DMR、DHMR、DMRs+DHMRs模型在驗證隊列中預測IDH突變體腦癌樣本的評估。
c. 訓練DMR、DHMR、DMRs+DHMRs模型在驗證隊列中預測IDH WT(野生型)腦癌樣本的評估。
d. 使用訓練DMRs+DHMRs模型，每組樣本的平均預測概率。每一列代表驗證隊列中的樣本組，每一行代表模型預測。條形圖顯示為平均值+標準誤差。紅色、粉色、黃色和藍色條分別代表來自11個IDH突變體腦癌、9個IDH WT腦癌、15個肝癌和21個健康對照樣本的概率。
（6）血漿cfDNA DMRs與腫瘤組織樣本基因表達相關，這些基因表達能夠預測患者生存率
a. 鑒定在啟動子周圍至少有一個肝癌cfDNA DMR且其在TCGA肝臟腫瘤組織樣本中的表達與患者生存相關基因的流程。
b. 與至少一個cfDNA DMR鄰近的150個基因周圍的sscf-MeDIP-Seq信號密度。以顏色表示的z分數(shù)，是sscf-MeDIP-Seq信號的log2(RPKM)。"HyperDMR"至少有一個高甲基化cfDNA DMR鄰近的基因，"HypoDMR"有一個低甲基化cfDNA DMR鄰近的基因。
c. 基于上述鑒定的150個標記基因的表達，對TCGA-LIHC隊列中的371個肝臟腫瘤樣本進行分類�；颊弑环譃閮蓚�聚類。顏色代表371個肝癌樣本中150個基因的RNA-seq信號的log2(RPKM)的z分數(shù)。
d. 對(c)中分為兩個聚類的371個肝癌患者進行Kaplan-Meier生存分析。P值通過logrank檢驗計算。
參考文獻：
Hua X, Zhou H, Wu HC, Furnari J, Kotidis CP, Rabadan R, Genkinger JM, Bruce JN, Canoll P, Santella RM, Zhang Z. Tumor detection by analysis of both symmetric- and hemi-methylation of plasma cell-free DNA. Nat Commun. 2024 Jul 20;15(1):6113. pii: 10.1038/s41467-024-50471-1. doi: 10.1038/s41467-024-50471-1. PubMed PMID: 39030196.
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