文章分享：過去25年自身免疫疾病藥物靶點的演變趨勢
來源：Umabs DB
近期，法國Kearney管理咨詢公司團隊，在nature reviews drug discovery期刊上，撰寫了《Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases》的文章，主要分析了過去25年中自身免疫疾病藥物靶點的發(fā)展趨勢。
該文特別介紹了通過調(diào)節(jié)細胞因子信號通路來靶向免疫系統(tǒng)在治療自身免疫疾病方面的進展，以及2020年至2024年期間行業(yè)研發(fā)管線的演變，文章還探討了未來創(chuàng)新療法的潛力和挑戰(zhàn)。
新藥物靶點的市場動態(tài)：
自2020年以來，已有4種first-in-class藥物上市，其中3種針對皮膚屏障功能障礙和炎癥的藥物（IL-13、IL-31和IL-36抑制劑），第4種是TYK2抑制劑，調(diào)節(jié)IL-12和IL-23等細胞因子的下游信號通路。
從2020年到2024年，自身免疫疾病的研究藥物數(shù)量從131種增加到193種（+47%），特別是針對TNF超家族成員（非TNFα）的藥物取得了顯著進展。
白細胞介素靶向藥物的創(chuàng)新：
市場上的IL靶向藥物創(chuàng)新包括提高選擇性（如IL-17A/F抑制劑）、延長活性（如GSK的長效IL-5抑制劑depemokimab）和新技術(shù)（如禮來的口服IL-17小分子）。
首次出現(xiàn)的靶點機會包括IL-4、IL-33和IL-18。IRAK4靶點因其能夠抑制整個IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36）而受到關(guān)注。
自免疾病的治療范圍：
皮膚科：自2020年以來取得了最大進展，引入了幾種新的藥物類別，包括IL-13抑制劑、IL-17A/F選擇性抑制劑、IL-31抑制劑和IL-36抑制劑。
風濕病學(xué)：JAK抑制劑在強直性脊柱炎和類風濕關(guān)節(jié)炎等適應(yīng)癥中繼續(xù)擴大其治療范圍。
胃腸病學(xué)：選擇性JAK1抑制劑的使用增加，以及針對嗜酸性食管炎的IL-4/IL-13靶向療法的引入。
呼吸系統(tǒng)疾�。喊ㄊ讉�TSLP靶向藥物tezepelumab用于重度哮喘，以及首個用于慢性阻塞性肺�。–OPD）的生物制劑dupilumab。
即將到來的創(chuàng)新浪潮：
免疫學(xué)研發(fā)管線保持高度活躍，預(yù)計未來幾年將推出幾款first-in-class療法。
皮膚科：Amgen的rocatinlimab和Sanofi的amlitelimab，針對OX40/OX40L T細胞激活軸的新藥，有望解決IL-4和IL-13產(chǎn)生的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。
COPD：有望受益于新的治療類別，有兩個競爭藥物候選藥物針對IL-33：Sanofi的itepekimab和AstraZeneca的雙重IL-33/IL-1受體樣1（ST2）抑制劑tozorakimab。
系統(tǒng)性疾�。篊D40/CD40L軸可能為系統(tǒng)性疾病（如Sjögren綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）引入治療選擇。
未來趨勢和挑戰(zhàn)：
免疫學(xué)領(lǐng)域正在從炎癥級聯(lián)反應(yīng)的共性轉(zhuǎn)向關(guān)注疾病特異性機制，以解決不同的病理生理過程。
制藥行業(yè)必須應(yīng)對藥物定位的復(fù)雜挑戰(zhàn)，包括臨床研究中治療比較選擇、聯(lián)合療法和生物標志物驅(qū)動的患者亞群細分。
藥物之間的差異化將依賴于作用機制和創(chuàng)新藥物設(shè)計，例如提高靶點選擇性和耐受性，以及口服小分子與可注射細胞因子抑制劑之間的治療方案便利性，尤其是長效與短效藥物配方之間的比較。
對于first-to-market位置（如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點）、best-in-class創(chuàng)新（如IL-17、IL-23和JAK抑制劑的選擇性增強）以及多適應(yīng)癥機會（如IL-4/13和IL-5抑制劑在2型炎癥性疾病中的應(yīng)用）的競爭加劇，反映了之前在腫瘤學(xué)中觀察到的挑戰(zhàn)，這些進展也預(yù)示著自身免疫疾病管理的新紀元。
此前過去幾十年，以細胞因子或介素為代表靶點的自免藥物開發(fā)，是全球藥物成功率最高的領(lǐng)域之一。面對下一代的自免藥物開發(fā)，全球免疫學(xué)家劉勇軍博士近期的建議是聚焦成熟靶點的迭代創(chuàng)新，新機制的靶點仍然存在不確定性（劉勇軍談自免：迭代創(chuàng)新）。
自免領(lǐng)域雖然市場份額在不斷加劇到2000億美金的高度，但是競爭也在升級，隨著成熟靶點逐步突破后，為新的靶點并確立了更高的超越基準值，幾款新靶的明星靶點并沒有帶來預(yù)期的結(jié)果，未來自免藥物是繼續(xù)挖掘新的靶點，還是老靶點迭代創(chuàng)新更具優(yōu)勢，未來值得期待。
