2025年4月1日蔣若天團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry雜志上發(fā)表文章揭示了Ezrin介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分支結(jié)構(gòu)重塑在全身麻醉引起意識(shí)喪失中作用機(jī)制。

1、七氟烷可逆性減少星形膠質(zhì)細(xì)胞精細(xì)分支結(jié)構(gòu)
在接受2.5%七氟烷麻醉后小鼠體感皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞精細(xì)分支結(jié)構(gòu)顯著減少，在恢復(fù)意識(shí)后這種結(jié)構(gòu)障礙也隨著消失，表明全麻引起皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)障礙具有可逆性。電子透射顯微鏡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)七氟烷麻醉后星形膠質(zhì)細(xì)胞與興奮性、抑制性突觸的接觸顯著減少。

分子實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟烷麻醉后小鼠皮層Ezrin蛋白總蛋白水平未發(fā)生變化，但其磷酸化水平顯著降低。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)七氟烷的麻醉后小鼠皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子活性顯著降低。利用化學(xué)遺傳學(xué)慢性激活麻醉后小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞后可增加其鈣離子活性，促進(jìn)小鼠恢復(fù)意識(shí)，并能增加Ezrin蛋白磷酸化水平，星形膠質(zhì)細(xì)胞的分支結(jié)構(gòu)也增多。
 

圖1、七氟烷可逆性減少星形膠質(zhì)細(xì)胞精細(xì)分支結(jié)構(gòu)

2、七氟烷通過(guò)抑制Ezrin蛋白磷酸化水平減少星形膠質(zhì)細(xì)胞分支結(jié)構(gòu)
研究人員利用工具小鼠特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Ezrin蛋白（簡(jiǎn)稱Ezr-cKO小鼠），該敲除小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞分支結(jié)構(gòu)減少，與突觸的結(jié)構(gòu)也減少。腦電圖記錄小鼠在清醒、麻醉和蘇醒后的腦電活動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)麻醉后Ezr-cKO小鼠的爆發(fā)抑制率增多（深度麻醉的指征），其蘇醒的時(shí)間延長(zhǎng)。然而，過(guò)表達(dá)野生型小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞Ezrin蛋白并不引起星形膠質(zhì)細(xì)胞分支結(jié)構(gòu)障礙。

Ezrin蛋白在蘇氨酸567（T567）處的磷酸化使它能夠與質(zhì)膜中的F-肌動(dòng)蛋白結(jié)合。利用病毒工具特異性增加星形膠質(zhì)細(xì)胞Ezrin蛋白T567磷酸化表達(dá)后可增加Ezrin總蛋白水平，降低內(nèi)源性Ezrin蛋白磷酸化水平。此外，過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞Ezrin蛋白T567（簡(jiǎn)稱Ezrin-T567A過(guò)表達(dá)小鼠）可減少星形膠質(zhì)細(xì)胞分支結(jié)構(gòu)，減少與突觸的接觸，延長(zhǎng)麻醉后蘇醒時(shí)間。
 

圖2、七氟烷通過(guò)抑制Ezrin蛋白磷酸化水平減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的分支結(jié)構(gòu)

3、抑制Ezrin蛋白磷酸化增強(qiáng)七氟烷對(duì)興奮性神經(jīng)元的抑制作用
電生理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明七氟烷麻醉后小鼠微小抑制性突觸后電流頻率下降，Ezrin-T567A過(guò)表達(dá)小鼠也可出現(xiàn)這種下降。荷包牡丹堿均可引起野生型小鼠和Ezrin-T567A過(guò)表達(dá)小鼠強(qiáng)直性GABA電流，但麻醉后Ezrin-T567A過(guò)表達(dá)小鼠強(qiáng)直性GABA電流更強(qiáng)。七氟烷麻醉后野生型小鼠皮層興奮性神經(jīng)元鈣離子活性顯著降低，在Ezrin-T567A過(guò)表達(dá)小鼠加劇了這種降低，表明過(guò)表達(dá)Ezrin-T567A增強(qiáng)了對(duì)皮層興奮性神經(jīng)元的抑制作用。

圖3、抑制Ezrin蛋白磷酸化增強(qiáng)七氟烷對(duì)興奮性神經(jīng)元的抑制作用

4、總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)全麻通過(guò)降低Ezrin蛋白磷酸化水平引起皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞可逆性的分支結(jié)構(gòu)減少，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的接觸。在抑制Ezrin蛋白磷酸化水平可增強(qiáng)麻醉對(duì)皮層興奮性神經(jīng)元的抑制作用，延長(zhǎng)蘇醒時(shí)間。

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