結直腸癌(CRC)是全球第三大流行癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因。2020年，全球約有190萬例新診斷的結直腸癌病例，其中近50%的病例進展為肝轉移。并且結直腸癌肝轉移(Colorectal cancer liver metastasis, CRLM)是導致死亡的一個主要因素，可導致手術治療后的治療抵抗和更高的復發(fā)機會。而腫瘤細胞的上皮-間質轉（epithelial-mesenchymal transition，EMT）及免疫抑制性微環(huán)境均可促進結直腸癌肝轉移。然而，腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞與腫瘤細胞EMT過程之間的具體相互作用尚不清楚。
 

廣州中山大學第一附屬醫(yī)院精準醫(yī)學研究所許麗霞副主任醫(yī)師、王芳研究員及廣州中山大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科中心宋新明主任醫(yī)師等研究團隊于2024年2月9日在CANCER RESEARCH（IF：11.2）上發(fā)表了題為 “Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis” 的研究成果。

該研究通過mIHC多色病理技術聯(lián)合單細胞測序等技術發(fā)現(xiàn)在結直腸癌患者中，較高的TWEAK表達與較差的預后相關，揭示了免疫細胞在20emt過程中的作用，并確定了Th17分泌的TWEAK是CRLM的驅動因素。

該研究通過單細胞轉錄組測序等多組學分析，發(fā)現(xiàn)相比于非轉移的結直腸癌，Th17細胞在伴有肝轉移的結直腸癌中顯著富集。而對于伴有肝轉移的結直腸癌原發(fā)灶富集Th17細胞的原因是伴有肝轉移結直腸癌原發(fā)病灶的Th17細胞可以通過CCL4-CCR5軸被招募，該過程由原發(fā)病灶中富集的CD163L1陽性的巨噬細胞所介導。
 

該研究在結合mIHC多色病理（panel：CD4、E-cad、Ncad、IL17A、TWEAK、Fn14）技術分析顯示了twist -陽性 Th17細胞和fn14陽性腫瘤細胞的空間鄰近定位，進一步支持了這些細胞類型之間相互作用的可能性。
 

為了驗證關于Th17細胞與CD163L1+ 16巨噬細胞之間的相互作用，對mCRC和nmCRC樣本進行了mIHC多色病理（panel：CD4、CD68、CD163L1、IL17A、CCL4、CCR4）技術分析結果顯示，巨噬細胞分泌的CCL4可能通過CCR5促進原發(fā)性腫瘤病變中18個Th17細胞的募集。同時，在CD163L1+巨噬細胞附近發(fā)現(xiàn)更多的CCR5+ 19 Th17細胞，表明mCRC中Th17與CD163L1+巨噬細胞的相互作用比nmCRC多。這些研究結果表明，CD163L1+巨噬細胞通過分泌CCL4在募集CCR5+ Th17細胞中發(fā)揮重要作用，與Th17細胞一起成為CRLM發(fā)展的重要合作者。
 

綜合全文，該研究揭示了Th17細胞分泌的TWEAK能通過與結直腸癌細胞Fn14結合促進EMT，并阻斷TWEAK-Fn14相互作用，揭示這種是可能抑制肝轉移的有前景的治療方法，為結直腸癌肝轉移的新型精準治療提供了實驗基礎。

參考文獻：
Lixia Xu., Fang Wang., Xinming Song. et al.Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis. Cancer Res. 2024 Apr 15;84(8):1352-1371.