來源：生物制藥

毫無疑問，T細(xì)胞通過TCR識別MHC分子呈遞的抗原，是T細(xì)胞適應(yīng)性免疫的基礎(chǔ)，但是TCR和抗原的親和力是否越高越好呢？近日有一項研究認(rèn)為并非如此！

低親和力TCR起關(guān)鍵作用
Low-avidity T cells drive endogenous tumor immunity in mice and humans發(fā)表于Nature Immunology（https://doi.org/10.1038/s41590-024-02044-z），研究發(fā)現(xiàn)低親和力 CD8+ T 細(xì)胞在小鼠和人類的內(nèi)源性腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用，是癌癥控制和對免疫檢查點阻斷治療產(chǎn)生反應(yīng)的主要細(xì)胞群體，這一成果為癌癥免疫治療策略的優(yōu)化提供了重要依據(jù)。

1、研究背景
T 細(xì)胞通過 T 細(xì)胞受體（TCR）識別癌細(xì)胞上的抗原肽 - 主要組織相容性復(fù)合體 I 類（pMHC-I），TCR 與 pMHC-I 相互作用的強度（親和力）在腫瘤免疫控制中至關(guān)重要。過往研究因抗原和模型的異質(zhì)性，對于 TCR 親和力在腫瘤控制中的作用未達(dá)成一致結(jié)論，且針對癌癥新抗原的內(nèi)源性 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)中 TCR 親和力的作用尚未明確。

2、實驗系統(tǒng)
研究人員利用此前鑒定的小鼠肉瘤 Meth A 的自然新抗原，通過改良的四聚體衰變實驗，根據(jù) T 細(xì)胞與 pMHC 四聚體解離的時間，將抗原特異性 T 細(xì)胞分為低親和力、中等親和力和高親和力亞群。該實驗加入抗 PE 抗體穩(wěn)定四聚體，解決了傳統(tǒng)方法無法區(qū)分低親和力和中等親和力 T 細(xì)胞的問題。

3、實驗結(jié)果

• 低親和力 T 細(xì)胞控制腫瘤生長

體內(nèi)實驗表明，過繼轉(zhuǎn)移低親和力的腫瘤特異性 CD8+ T 細(xì)胞可抑制腫瘤生長，延長小鼠存活期；而高親和力 T 細(xì)胞不僅無法控制腫瘤，甚至促進(jìn)腫瘤生長。這一現(xiàn)象在多種腫瘤模型和新抗原中均得到驗證。

 

• 高親和力 T 細(xì)胞表達(dá)耗竭標(biāo)記

高親和力 T 細(xì)胞比低親和力 T 細(xì)胞表達(dá)更高水平的耗竭標(biāo)記物，如 TOX、TIM3 等，且其轉(zhuǎn)錄組特征顯示與核糖體含量、氧化磷酸化等多種通路存在差異。軌跡推斷表明，高親和力 T 細(xì)胞更傾向于分化為終末耗竭狀態(tài)，而低親和力 T 細(xì)胞多處于干細(xì)胞樣和效應(yīng)性未耗竭狀態(tài)。

 

• 同一克隆型 T 細(xì)胞親和力存在差異

同一克隆型的 T 細(xì)胞雖 TCR 序列相同，但親和力存在顯著差異。高親和力 T 細(xì)胞的 CD8a 和 TCRα 鏈表達(dá)更高，且 TCR 信號相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 NR4A1 和 NFKB2 表達(dá)也更高，同時其細(xì)胞表型中終末耗竭細(xì)胞比例更高。
 

• 低親和力 T 細(xì)胞對免疫檢查點阻斷有反應(yīng)
  在小鼠實驗中，免疫檢查點阻斷（如抗 PD-1、抗 CTLA-4 治療）可增強低親和力 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，對高親和力 T 細(xì)胞則無此效果。在人類癌癥患者中，對免疫檢查點阻斷治療有反應(yīng)的患者，其腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）中低親和力 CD8+ T 細(xì)胞比例更高，高親和力 CD8+ T 細(xì)胞比例更低。

 

 

• 高親和力人類 TILs 更易耗竭

通過差異基因表達(dá)分析，研究人員構(gòu)建了小鼠和人類的親和力評分體系。分析人類 Pan-Cancer TIL Atlas 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，高親和力的人類 TILs 表達(dá)更高水平的耗竭相關(guān)基因，低親和力 TILs 則表達(dá)更高水平的干性相關(guān)基因。

4、研究結(jié)論
低親和力 CD8+ T 細(xì)胞在小鼠和人類對腫瘤新抗原的自然免疫反應(yīng)中起核心作用，其抵抗耗竭的特性使其具有更強的抗腫瘤活性。T 細(xì)胞親和力與耗竭之間的關(guān)聯(lián)在不同層面均有體現(xiàn)，且低親和力 T 細(xì)胞是免疫檢查點阻斷治療的主要響應(yīng)者。這一發(fā)現(xiàn)對癌癥免疫治療策略有重要啟示，如降低 T 細(xì)胞親和力或增強 CD4+ T 細(xì)胞對新抗原的反應(yīng)，可能是優(yōu)化免疫治療的方向，同時親和力評分可用于預(yù)測免疫治療效果。