NS 1738 (NSC 213859) 是一種新型的 α7 nAChR 正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在卵母細(xì)胞實驗中，正調(diào)節(jié) α7nAChR，EC50 為 3.4 μM。

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NS 1738生物活性

體外研究

NS 1738通過增加在所有濃度下由乙酰膽堿（ACh）引發(fā)的電流的峰值幅度，從而提高了ACh的最大效能。將峰值電流幅度與用于預(yù)孵育的NS 1738濃度的對數(shù)繪制圖表，顯示出一個符合Hill方程的S型濃度-反應(yīng)關(guān)系（EC50=3.4 μM）。在類似實驗條件下，NS 1738在大鼠α7 nAChR上表現(xiàn)出相似的效能和效力（EC50=3.9 μM）[1]。

MCE尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。這些僅供參考。

體內(nèi)研究

為了估計NS 1738穿透血腦屏障的能力，將10 mg/kg NS 1738通過腹腔注射給大鼠。在注射后大約30分鐘測量峰值腦濃度，此時在該劑量下約為80 ng/mL（約200 nM）。進(jìn)入大腦的化合物與血漿中的化合物之間的比率為AUCbrain/AUCplasma=0.50。血漿中的半衰期估計為42分鐘。在體外與分離肝微粒體孵育NS 1738的實驗表明，在1小時內(nèi)，大約60%和75%的NS 1738分別在小鼠和大鼠中通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。給予成人大鼠10和30 mg/kg i.p.的NS 1738，緊接著首次接觸幼年大鼠（T1）后，2小時后再次接觸同一幼年大鼠（T2）時，調(diào)查持續(xù)時間顯著減少（T2/T1比率分別為0.69±0.13和0.61±0.07）[1]。

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實驗參考方法

動物給藥方式[1]

大鼠

使用斯普拉奎-道利大鼠。允許成年（2-4個月；400-450克）和幼年（50-60克）動物在測試室內(nèi)適應(yīng)90到120分鐘后再開始實驗。在適應(yīng)期結(jié)束后，將成年大鼠單獨(dú)放入各自的測試籠中。在短暫的習(xí)慣期（30分鐘）后，它們可以與一只幼年大鼠進(jìn)行5分鐘的互動（試驗；T1）。在互動試驗期間，成年大鼠表現(xiàn)出包括緊跟、梳理和/或嗅探幼年大鼠的調(diào)查行為，這些行為占試驗時間的40%到50%。記錄調(diào)查互動的時間（單位：秒）。隨后將幼年大鼠移除，并立即給予成年大鼠不同劑量的NS 1738（10和30 mg/kg NS-1738腹腔注射）[以5%乙醇/95%羥基丙基-B-環(huán)糊精（34%溶液）制備；2.0 mL/kg 腹腔注射]或尼古丁（0.1 mg/kg 腹腔注射），然后將其返回到家籠中。120分鐘后在同一測試籠中進(jìn)行第二次5分鐘互動試驗（T2），再次監(jiān)測成年大鼠的調(diào)查行為并記錄時間。計算T2中花費(fèi)在熟悉幼年大鼠上的時間與T1中調(diào)查幼年大鼠的時間之比。

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參考文獻(xiàn)

[1]. Timmermann DB, et al. An allosteric modulator of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor possessing cognition-enhancing properties in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Oct;323(1):294-307.