Tarlatamab塔拉妥單抗 AMG-757 是一種雙特異性 T 細(xì)胞接合劑 (BiTE) 抗體，靶向 delta 樣配體 3 (DLL3)。DLL3 是在小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 腫瘤中選擇性表達(dá)的靶標(biāo)，但在正常組織中表達(dá)很少。Tarlatamab 塔拉妥單抗對(duì)人和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物 (NHP) 的 DLL3 的 KD 分別為 0.64 nM 和 0.50 nM，對(duì) CD3 的 KD 分別為 14.9 nM 和 12 nM。塔拉妥單抗Tarlatamab 是針對(duì) DLL3 的一流 HLE BiTE 免疫腫瘤療法，具有用于 SCLC 研究的潛力。
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Tarlatamab塔拉妥單抗 AMG-757的生物活性
體外研究
Tarlatamab 塔拉妥單抗(AMG-757; 0-10 nM; 48 小時(shí)) 在體外對(duì)表達(dá) DLL3 的 SCLC 細(xì)胞系具有有效的特異性細(xì)胞毒活性[1]。
Tarlatamab 塔拉妥單抗ANG-757 (0-10 nM; 4-72 小時(shí)) 隨時(shí)間增加顆粒酶 B 水平和細(xì)胞毒性，在 48 小時(shí)觀察到最大信號(hào)。T 細(xì)胞活化或炎癥標(biāo)志物 CD69、CD71、PD-1 和 PD-L1 (37-39) 被上調(diào)[1]。
細(xì)胞活力測(cè)定[1]
細(xì)胞系：小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系（DMS 79, NCI-H2171, NCI-H889, SHP-77, NCI-H211, COR-L279）
濃度：0-10 nM
孵育時(shí)間：48小時(shí)
結(jié)果：AMG 757 有效激活人類 T 細(xì)胞殺死小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系，包括那些DLL3表達(dá)水平非常低的細(xì)胞系。
體內(nèi)研究
塔拉妥單抗Tarlatamab (AMG-757; 3 mg/kg; 腹腔給藥; 每周一次; 連續(xù)三周) 在 SCLC 小鼠模型中驅(qū)動(dòng)腫瘤消退[1]。
Tarlatamab 塔拉妥單抗(12 μg/kg; 腹腔給藥; 單劑量) 在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物 (NHP) 的平均半衰期為 234 小時(shí) (9.8 天)，平均清除率為 0.487 mL/hour/kg，穩(wěn)態(tài)分布容積為 146 mL/kg[1]。
動(dòng)物模型：女性NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Sug/JicTac (NOG) 小鼠，接種了患者來源的小細(xì)胞肺癌(SCLC)腫瘤片段（LXFS 1129和LXFS 538）[1]
劑量：3 mg/kg
給藥方式：腹腔注射；每周一次，持續(xù)3周
結(jié)果：與接受對(duì)照HLE BiTE分子的LXFS 1129模型小鼠相比，腫瘤回歸率達(dá)到83%，腫瘤體積整體顯著減少。
在LXFS 538模型中誘導(dǎo)了98%的腫瘤回歸。
參考文獻(xiàn)
[1]. Michael J Giffin, et al. AMG 757, a Half-Life Extended, DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, Shows High Potency and Sensitivity in Preclinical Models of Small-Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Mar 1;27(5):1526-1537.
