基于 AI 的篩選技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用
2024 年 9 月 9 日，首屆上海國(guó)際計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新大賽•藥物篩選 AI 算法“凌越”挑戰(zhàn)賽正式落下帷幕。86 支來(lái)自國(guó)內(nèi)外的頂尖計(jì)算生物參賽團(tuán)隊(duì)運(yùn)用人工智能 (AI) 算法，在這場(chǎng)智慧與實(shí)力的比拼中各顯神通。
MCE 中國(guó)作為大賽的獨(dú)家協(xié)辦方，為大賽提供包含 1800 萬(wàn)個(gè)化合物的數(shù)據(jù)資源以及約 1000 個(gè)實(shí)體化合物分子。
經(jīng)過(guò)高通量測(cè)試，上海藥物所發(fā)現(xiàn) 223 個(gè)分子具有活性，并經(jīng)過(guò)多輪測(cè)試，最終選出 5 個(gè)最具有特異性的潛力分子。伴隨著“藥篩+AI”的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，賽事不僅展示了前沿科技的應(yīng)用，也彰顯了AI在藥物研發(fā)過(guò)程中的巨大潛力和重要價(jià)值。
01
基于 AI 的篩選技術(shù)，有哪些優(yōu)勢(shì)？
眾所周知，傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)之旅是艱難的，大多數(shù)的藥物需要 10-15 年才能進(jìn)入臨床，花費(fèi)數(shù)百萬(wàn)甚至數(shù)十億美元的成本，最終，大多數(shù)候選藥物會(huì)由于安全或者療效問(wèn)題而失敗。
隨著 AI 時(shí)代的到來(lái)，越來(lái)越多的事實(shí)證明，AI 是藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的強(qiáng)大工具，為長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)提供了創(chuàng)新的解決方案。
圖 1. 藥理活性分子從設(shè)計(jì)到知識(shí)交流和傳遞的開(kāi)發(fā)過(guò)程[1]。
基于 AI 篩選的優(yōu)勢(shì)：
1. AI 算法可以篩選龐大的生物數(shù)據(jù)庫(kù)，以前所未有的速度和高精度識(shí)別潛在的藥物靶點(diǎn)。
2. 通過(guò)分析從基因組到臨床的所有數(shù)據(jù)，AI 工具可以精確定位在疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用的分子和生物途經(jīng)，為研究人員提供關(guān)于潛在治療干預(yù)措施的寶貴見(jiàn)解。
3. 同時(shí)基于 AI 篩選技術(shù)對(duì)大型的化合物庫(kù)數(shù)據(jù)進(jìn)行快速的篩選，以識(shí)別最有可能與靶標(biāo)結(jié)合的化合物，這個(gè)過(guò)程曾經(jīng)耗時(shí)且成本高昂，現(xiàn)在可以在短時(shí)間內(nèi)完成，大大加快了藥物發(fā)現(xiàn)的步伐。
4. 此外，AI 驅(qū)動(dòng)的預(yù)測(cè)模型可以幫助研究人員更準(zhǔn)確的評(píng)估候選藥物的有效性和安全性，從而指導(dǎo)優(yōu)先對(duì)哪些化合物進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化和測(cè)試。
02
基于 AI 的藥物發(fā)現(xiàn)，如何應(yīng)用？
AI 輔助藥物研發(fā)成功案例
AI 在藥物發(fā)現(xiàn)中的潛力已經(jīng)在很多案例中得到證明。例如，Gupta,R. 等人 2021 年報(bào)道了基于已知癌癥相關(guān)化合物和相應(yīng)的生物活性的大型數(shù)據(jù)集訓(xùn)練了 DL (深度學(xué)習(xí)) 算法，結(jié)果獲得了具有癌癥治療潛力的新型化合物，證明了 AI 在發(fā)現(xiàn)新型候選藥物的能力[2]。
MEK 也是治療癌癥的潛在靶點(diǎn)，但是該靶點(diǎn)的有效抑制劑的開(kāi)發(fā)一直具有挑戰(zhàn)性，Zhu,J 等人在 2021 年報(bào)道了通過(guò)訓(xùn)練 ML (機(jī)器學(xué)習(xí)) 算法，識(shí)別出這種蛋白質(zhì)的新型抑制劑[3]。另一個(gè)例子是通過(guò)使用 ML 算法發(fā)現(xiàn) β-分泌酶 (BACE1) 的新型抑制劑，BACE1 是一種參與阿爾茲海默癥的蛋白[4]。在 COVID-19 大流行期間，AI 的潛力顯得尤為突出，AI 算法被用于分析潛在的大型化合物數(shù)據(jù)集，并確定了最有可能對(duì)抗該病毒的化合物[5][6][7][8][9][10]。
本次 AI 大賽獲得一等獎(jiǎng)的團(tuán)隊(duì)為上科大的 GeminiMol 團(tuán)隊(duì)，構(gòu)象空間是他們的一大亮點(diǎn)，該模型能夠識(shí)別 2D 結(jié)構(gòu)不相似，但 3D 構(gòu)象相似的潛在活性分子，有助于發(fā)現(xiàn)具有新穎結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物。該模型基于分子間構(gòu)象空間相似性對(duì)比學(xué)習(xí)來(lái)進(jìn)行訓(xùn)練，能夠表征藥物小分子的構(gòu)象空間特征，全面反映與分子結(jié)構(gòu)相關(guān)的分子屬性、潛在藥效性質(zhì)等，進(jìn)而在包括基于配體的虛擬篩選、靶標(biāo)鑒定、分子屬性預(yù)測(cè)等多種藥物發(fā)現(xiàn)任務(wù)上表現(xiàn)出均衡的優(yōu)良性能。
近日，該模型相關(guān)論文“Conformational Space Profiling Enhances Generic Molecular Representation for AI-powered Ligand-based Drug Discovery”已發(fā)布于國(guó)際期刊 Advanced Science 雜志。
AI 制藥，未來(lái)會(huì)怎么樣？
去年，Insilico Medicine 公司基于 AI 生成的抗纖維化藥物，名為 INS018_055，是首個(gè)進(jìn)入臨床II期實(shí)驗(yàn)的化合物。
今年 3 月，Insilico 在 Nature Biotechnology 上詳細(xì)報(bào)道了從采用大型語(yǔ)言模型 (LLM) 生成到臨床試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程。
2023 年，美國(guó)食品和藥品管理局 (FDA) 發(fā)布了 AI 在藥物發(fā)現(xiàn)中使用的相關(guān)指南，該報(bào)告強(qiáng)調(diào)了潛在的關(guān)鍵應(yīng)用領(lǐng)域，同時(shí)也考慮到了降低風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)這一技術(shù)更明確的指導(dǎo)方針。在更清晰的指導(dǎo)下，研究人員能夠更好的應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)。
另一個(gè)確保 AI 最佳實(shí)踐的條件是建立對(duì)模型的信任，在最近的 Front Line Genomics 網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)上，Richard Lewis (Novartis 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)科學(xué)總監(jiān)) 討論了模型構(gòu)建的社會(huì)學(xué)考慮因素以及 AI 在藥物發(fā)現(xiàn)中的地位。如果研究人員對(duì)這項(xiàng)技術(shù)有更好的理解和信任，那么 AI 應(yīng)該能夠在此過(guò)程中更有效地使用。
盡管截止 2024 年，尚未有 AI 生成的藥物獲批上市，科學(xué)家仍在努力推動(dòng)AI在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。
04
MCE：一站式藥篩平臺(tái)
MCE 一站式藥篩平臺(tái)聚焦于藥物發(fā)現(xiàn)早期，積極擁抱 AI 帶來(lái)的巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)，將越來(lái)越多的 AI 技術(shù)應(yīng)用到各個(gè)業(yè)務(wù)模塊�；衔飵�(kù)方面，除了通過(guò) AI 算法生成 MegaUni 1,000 萬(wàn)虛擬類(lèi)藥多樣庫(kù)，還將 AI 算法應(yīng)用到各種類(lèi)型的 Mini 化合物庫(kù)的構(gòu)建，幫助客戶更高效地獲得符合自己需求的化合物庫(kù)。虛擬篩選方面，將 AI 主動(dòng)學(xué)習(xí)和分子對(duì)接相結(jié)合，以支持更大規(guī)模的虛擬篩選。
此外，MCE 擁有已知活性庫(kù)、類(lèi)藥多樣庫(kù)、特色片段庫(kù)及藥物篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)為全球科研客戶及新藥研發(fā)客戶提供—站式藥物發(fā)現(xiàn)及研究服務(wù)。
未來(lái)，平臺(tái)將緊跟全球研發(fā)前沿，持續(xù)豐富專(zhuān)業(yè)資源與科研工具，提升視覺(jué)形象與用戶體驗(yàn)，鏈接全球產(chǎn)業(yè)鏈資源，推進(jìn)產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效。在系統(tǒng)化、專(zhuān)業(yè)化、精益化的戰(zhàn)略引領(lǐng)下，平臺(tái)致力于打造適合科學(xué)研究領(lǐng)域的一站式藥物發(fā)現(xiàn)及研究服務(wù)平臺(tái)，構(gòu)建開(kāi)放、公益的化合物信息共享平臺(tái)，為科學(xué)研究提供各種化合物與試劑，為科研工作者和學(xué)術(shù)界提供一個(gè)創(chuàng)新、高效、協(xié)作的平臺(tái)，為新藥研發(fā)提供智能化解決方案，更好推動(dòng)科學(xué)發(fā)展和知識(shí)共享。
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產(chǎn)品推薦 |
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DNA 編碼化合物庫(kù)（DNA Encoded compound Library，DEL）技術(shù)作為新穎、強(qiáng)大的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)引擎，可快速?gòu)膸浊f(wàn)至數(shù)十億分子中，遴選出結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發(fā)成本。在 DEL 庫(kù)中，每一個(gè)分子砌塊（Building Block）都由一段已知唯一的 DNA 序列進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò) DNA 兼容反應(yīng)和組合化學(xué)模式，歷經(jīng)數(shù)個(gè)循環(huán)即可獲得上億 DEL 分子。數(shù)十億化合物可以混合在一管中篩選，最終通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)，解碼 DEL 分子的專(zhuān)屬 DNA 標(biāo)簽，快速獲得針對(duì)靶點(diǎn)的苗頭化合物信息。 |
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50K Diversity Library (HY-L901) 由 50,000 種類(lèi)藥化合物組成。本多樣性庫(kù)具備新穎性、類(lèi)藥性，結(jié)構(gòu)多樣性等特點(diǎn)，庫(kù)中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
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5K Scaffold Library(HY-L902) 由 5,000 種類(lèi)藥化合物組成，每種化合物代表一種結(jié)構(gòu)骨架，最大程度保證了庫(kù)的結(jié)構(gòu)多樣性。庫(kù)中的化合物均經(jīng)過(guò) MedChem & PAINS filters 篩選，剔除了不合適的化學(xué)結(jié)構(gòu)，避免“目標(biāo)錯(cuò)誤”。本庫(kù)化合物數(shù)量少但結(jié)構(gòu)足夠多樣，是藥物篩選的有力工具。 |
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3D Diverse Fragment Library (HY-L903) 由 5,196 個(gè)非平面片段分子組成 (平均 Fsp3 值為 0.58)，超過(guò) 4,700 個(gè)片段至少包含一個(gè)手性中心。本庫(kù)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵元素是 3D 結(jié)構(gòu)、多樣性、生物反應(yīng)性等，有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更高的片段命中概率。 |
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Drug Fragment Library (HY-L904) MCE Drug Fragment Library 由 1,000 個(gè)藥物片段組成。這些藥物片段來(lái)自 2,946 個(gè) FDA 已批準(zhǔn)的藥物分子，同一藥物的不同片段可以出現(xiàn)在其他藥物中，這些片段和 PK/PD 性質(zhì)存在一定的相關(guān)性，基于片段的篩選可以為后續(xù)優(yōu)化結(jié)構(gòu)預(yù)留出足夠的化學(xué)空間，該化合物庫(kù)是 FBDD（基于片段的藥物設(shè)計(jì)）藥物篩選的必備工具。 |
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Natural Product-like Library (HY-L905) MCE Natural Product-like Compound Library 由 5,000 個(gè)來(lái)自類(lèi)藥庫(kù)的類(lèi)天然產(chǎn)物化合物組成，庫(kù)中每個(gè)分子含有天然產(chǎn)物關(guān)鍵骨架（42 個(gè)）或者和天然產(chǎn)物的谷本相似系數(shù)大于 0.6，且Natural-likeness scoring > -2，該化合物庫(kù)同時(shí)具備類(lèi)藥性和新穎性，庫(kù)中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
參考文獻(xiàn)：
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