血清代謝組的變化與2型糖尿病及尿液中鄰苯二甲酸酯代謝物和雙酚關(guān)系
發(fā)表期刊：Environment International
發(fā)表時(shí)間：2021年5月
影響因子：9.621
合作客戶：南開(kāi)大學(xué)
百趣提供服務(wù)：非靶標(biāo)代謝組學(xué)
研究背景
新出現(xiàn)的證據(jù)證明了暴露于鄰苯二甲酸酯和雙酚與2型糖尿病(T2DM)之間的聯(lián)系，但這些關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不清楚。代謝組學(xué)是一個(gè)強(qiáng)大的工具，可以識(shí)別疾病和化學(xué)暴露導(dǎo)致的差異代謝物和代謝途徑，這可能揭示潛在的機(jī)制。然而，關(guān)于代謝在PAE和雙酚暴露與T2DM相關(guān)性中的作用知之甚少。
研究過(guò)程及結(jié)果
1.人口特征
研究人群的平均年齡和BMI分別為56±7 歲、25.0 ±2.7 kg/m2。2型糖尿病患者與對(duì)照組在年齡、性別、BMI、吸煙狀況、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和血壓等方面均無(wú)顯著性差異。此外，病例中有糖尿病家族史的參與者比例高于對(duì)照組。
2.尿液中mPAEs和雙酚水平的檢測(cè)
對(duì)于T2DM患者，mBP、mMP和miBP是尿液中主要的mPAEs。mBP、mMP、mCMHP、mEP是對(duì)照組中的主要mPAEs。2型糖尿病患者尿mPAEs顯著高于對(duì)照組(p<0.05)。Spearman 相關(guān)分析表明，5種DEHP的代謝產(chǎn)物(即mECPP、mCMHP、mEHHP、mEOHP 和 mEHP)顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù)對(duì)照組為 0.350 至 0.886，T2DM 病例為 0.266 至 0.926(表S2和表S3,SI)。與對(duì)照組相比，在病例組中觀察到mPAEs之間的相關(guān)性更顯著。兩組尿液中BPAF、BPS、BPF 和 BPA 之間沒(méi)有顯著相關(guān)性。
3.血清代謝譜和潛在的生物標(biāo)志物
圖1.正負(fù)模式下兩組的OPLS-DA得分圖
經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)處理，分別獲得了正負(fù)模式下的1865個(gè)和1893個(gè)代謝物。PCA和OPLS-DA模式的評(píng)分圖兩組均有良好的分離效果且所有樣本幾乎在95%置信區(qū)間內(nèi)(圖1)。根據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)(即VIP>1，p<0.05)，分別在正負(fù)離子模式下鑒定出73種和51種差異代謝物。
圖2.差異代謝物通路分析
在本研究中，富集分析中p<0.05或拓?fù)浞治鲋杏绊懼荡笥?.2的途徑被認(rèn)為是T2DM的關(guān)鍵因素。共選擇了精氨酸生物合成、半乳糖代謝、嘧啶代謝、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、組氨酸代謝、d-谷氨酰胺和d-谷氨酸代謝、核黃素代謝和維生素B6代謝等8種途徑作為差異通路。這8種途徑涉及19種代謝物。與對(duì)照組相比，包括蔗糖、棉子糖、半乳糖醇、d-葡萄糖、半乳肌醇、肌醇、l-谷氨酸、精氨酸琥珀酸、l-天冬酰胺、二氫尿嘧啶、乳清酸、胸腺嘧啶、胞苷5′-單磷酸鹽(CMP)，和核黃素在T2DM患者血清中顯著上調(diào)。而其他(即l-精氨酸、l-組氨酸、瓜氨酸、維生素B6和脫氧胞苷) 在T2DM患者血清中顯著下調(diào)。
4.mPAEs和雙酚與篩選的代謝生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)
表1.差異代謝物響應(yīng)值與尿中mPAEs含量在線性回歸模型中的回歸系數(shù)
相關(guān)性分析表明尿中mEOHP，mEHP，∑mDEHP、mCPP、miBP、mMP、 mPAEs與大部分上調(diào)代謝物呈顯著正相關(guān)，mEOHP、mCPP、miBP、mMP和 mPAEs水平與大多數(shù)下調(diào)代謝物呈顯著負(fù)相關(guān)（表1）。
進(jìn)一步繪制了與氨基酸代謝和嘧啶代謝相關(guān)的代謝生物標(biāo)志物變化的網(wǎng)絡(luò)圖。
結(jié)論
基于研究結(jié)果，在非靶向代謝組學(xué)的基礎(chǔ)上，在T2DM組與對(duì)照組之間篩選了19個(gè)血清代謝生物標(biāo)志物，主要與半乳糖代謝、氨基酸代謝和嘧啶代謝有關(guān)。在多重線性分析中，超過(guò)一半的尿mPAES，包括mEOHP、mEHP、∑mDEHP、mCPP、miBP、mMP和∑mPAEs，與篩選上調(diào)的代謝生物標(biāo)志物呈顯著正相關(guān)，與篩選下調(diào)的代謝生物標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)。結(jié)合作者之前的研究中上述尿液中mPAEs和T2DM風(fēng)險(xiǎn)之間的正相關(guān)，研究結(jié)果表明，暴露于PAEs可能通過(guò)干擾半乳糖代謝、氨基酸代謝（特別是精氨酸生物合成和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝）和嘧啶代謝導(dǎo)致T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。與PAEs不同，沒(méi)有明顯的結(jié)果表明代謝在暴露于雙酚和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)作用。
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