新興納米核酸遞送系統(tǒng)

1990年，Wolff等人首實(shí)現(xiàn)了活體核酸轉(zhuǎn)染。隨后科學(xué)家基于該理論研發(fā)出了核酸疫苗，并且實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。三十年磨一劍，在2020年肆虐時，人們首使用了核酸（包括DNA與RNA）疫苗進(jìn)行反擊，其有效保護(hù)率有目共睹。核酸遞送系統(tǒng)是RNA疫苗中不可或缺的成分，一直是核酸疫苗研發(fā)中的重點(diǎn)。一個好的遞送系統(tǒng)能夠提高RNA在體內(nèi)的有效利用率，讓1毫克RNA發(fā)揮出10毫克的效果。

在遞送系統(tǒng)研發(fā)與應(yīng)用的過程中，脂質(zhì)體（Liposome）脫穎而出，已被批準(zhǔn)用于多種臨床藥物的遞送，例如抗癌藥物Doxil。在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，科學(xué)家研發(fā)了結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定且遞送效率更高的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）用于核酸遞送。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了世界LNP-RNA藥物Onpattro用于治轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。此后，2020年首批上市的輝瑞與莫德納RNA疫苗均使用LNP作為載體，這足以證明LNP優(yōu)的遞送效率與廣的應(yīng)用前景。目前還有針對狂犬病、流感、卵巢癌、丙酸血癥等多種不同疾病的LNP-核酸疫苗/藥物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

同時，隨著科學(xué)家的不斷探索，近年來一些新興的納米材料也展現(xiàn)出了作為核酸疫苗遞送載體的前景，值得業(yè)內(nèi)人士關(guān)注：

1.聚乙烯亞胺（PEI）

PEI是一種陽離子有機(jī)高分子聚合物，可以有效地吸附帶負(fù)電荷的核酸并保護(hù)其不被酶降解。該材料易于大批量合成、易于負(fù)載核酸產(chǎn)品。同時，陽離子聚合物能夠有效的將核酸釋放到細(xì)胞漿內(nèi)，具有很高的核酸轉(zhuǎn)染效率，因此PEI是很有前景的核酸遞送材料。與脂質(zhì)體類似，商品化的PEI制劑被廣用于體內(nèi)/體外的核酸遞送。但PEI有一定的毒性，目前的研究方向旨在用少量PEI修飾一些無毒的納米材料，從而制備低毒性的遞送系統(tǒng)。目前，基于PEI的抗流感RNA疫苗已進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)。

2. 聚乳酸（PLA）

作為另一種高分子聚合物，PLA則是一種FDA批準(zhǔn)的安全醫(yī)用材料。PLA納米顆粒能夠有效的被免疫細(xì)胞吞噬，是一種理想的疫苗遞送系統(tǒng)。但由于PLA是陰離子聚合物，其核酸負(fù)載能力很低，需要適當(dāng)?shù)男揎棽拍軌蛴糜诤怂徇f送。2019年，陽離子肽修飾后的PLA納米顆粒被成功用于遞送RNA疫苗并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，具有開發(fā)HIV疫苗的潛力。

3. 磷酸鈣（CP）

CP是一種典型的無機(jī)材料，廣存在于骨骼和牙齒中，安全無毒。同時，CP具有免疫刺激的能力，其作為FDA批準(zhǔn)的佐劑已經(jīng)被廣應(yīng)用在傳統(tǒng)疫苗中。二十世紀(jì)以來，由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負(fù)載能力，開始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學(xué)的Huang教授研發(fā)的脂質(zhì)包被磷酸鈣（LCP）納米顆粒，具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動物研究證明，基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺癌RNA疫苗安全有效。

4. 富精氨酸多肽

細(xì)胞穿膜肽（CPP）是一種新興的遞送系統(tǒng)，能夠有效的將各類藥物運(yùn)送至細(xì)胞中。帶負(fù)電的核酸能夠纏繞在陽離子CPP骨架上，形成納米級復(fù)合體。RALA富精氨酸多肽是一種典型的陽離子細(xì)胞穿模肽，可用于RNA疫苗的遞送并激免疫反應(yīng)，非常具有應(yīng)用前景。CPP還可用于其他納米顆粒的表面修飾，進(jìn)而提高其遞送效率。基于富精氨酸多肽-納米金的遞送系統(tǒng)已在國內(nèi)申報。

5. 磷酸鈣（CP）

CP是一種典型的無機(jī)材料，廣存在于骨骼和牙齒中，安全無毒。同時，CP具有免疫刺激的能力，其作為FDA批準(zhǔn)的佐劑已經(jīng)被廣應(yīng)用在傳統(tǒng)疫苗中。二十世紀(jì)以來，由于納米尺寸的CP具有很高的核酸負(fù)載能力，開始被用于核酸遞送的研究。北卡羅萊納大學(xué)的Huang教授研發(fā)的脂質(zhì)包被磷酸鈣（LCP）納米顆粒，具有良好的核酸遞送與免疫刺激效果。于2018年完成的動物研究證明，基于LCP的黑色素瘤與三陰乳腺癌RNA疫苗安全有效。

目前，核酸疫苗已經(jīng)在多個臨床實(shí)驗(yàn)中取得成效，而RNA疫苗的成功也為市場注入了信心。目前積累的HIV、癌癥核酸疫苗技術(shù)將在未來十年內(nèi)爆發(fā)。因此，相關(guān)的納米核酸遞送系統(tǒng)的開發(fā)與應(yīng)用是全世界學(xué)術(shù)界與工業(yè)界的關(guān)注重點(diǎn)之一。一個遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性、核酸負(fù)載能力、細(xì)胞穿入效率、安全性、制備難度/成本幾個指標(biāo)往往難以兼得。目前的LNP系統(tǒng)也還達(dá)不到完美，開發(fā)質(zhì)優(yōu)價廉、更加安全的遞送系統(tǒng)勢在必行。隨著中國在材料科學(xué)領(lǐng)域的不斷突破，讓我們期待下一代自主核酸遞送系統(tǒng)能夠早日上市。