康成生物芯片技術服務在乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移研究中的應用
中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院乳腺腫瘤中心宋爾衛(wèi)教授主要從事乳腺癌的生物學特性及治療學基礎研究，在非編碼RNA調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及靶向?qū)胄》肿覴NA抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的研究方面有杰出工作。近期，宋爾衛(wèi)教授課題組利用RayBio Human Cytokine Antibody Array揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機制。炎癥因子芯片篩查發(fā)現(xiàn)，發(fā)生EMT的乳腺癌細胞通過分泌細胞因子GM-CSF激活巨噬細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤相關巨噬細胞；而腫瘤相關巨噬細胞又可分泌趨化因子CCL18誘導乳腺癌細胞發(fā)生EMT和分泌細胞因子GM-CSF，形成正反饋循環(huán)環(huán)路，在乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關重要的作用。該研究成果刊登在國際頂級期刊Cancer Cell（影響因子23.893）。（芯片實驗由康成提供技術服務）
研究背景：
乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，已成為危害女性健康的第一“殺手”。乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，針對乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移的研究和治療成為了提高乳腺癌患者生存率的重要課題。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (epithelial-mesenchymal transition, EMT) 是乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移的關鍵步驟。腫瘤相關巨噬細胞 (tumor-associated macrophages, TAMs)是腫瘤微環(huán)境中數(shù)目最多的炎癥細胞，對腫瘤轉(zhuǎn)移有重要的調(diào)控作用。已有的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生EMT的腫瘤細胞（間充質(zhì)樣腫瘤細胞）和腫瘤相關巨噬細胞都分布在腫瘤侵襲的前沿，提示兩者有相互作用。但因為腫瘤微環(huán)境在體研究中的困難，該猜想一直停留在假說水平。宋爾衛(wèi)教授課題組本次研究的目的是利用RayBio Human Cytokine Antibody Array對腫瘤細胞和TAMs的相互作用展開系統(tǒng)研究。
研究思路：
宋爾衛(wèi)教授課題組通過乳腺癌細胞株和人原代巨噬細胞共培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)發(fā)生EMT的乳腺癌細胞（間充質(zhì)樣腫瘤細胞）比未發(fā)生EMT的乳腺癌細胞（上皮樣腫瘤細胞）更具有激活巨噬細胞成為TAMs的能力。作者應用RayBio Human Cytokine Antibody Array檢測發(fā)生EMT和未發(fā)生EMT的乳腺癌細胞培養(yǎng)上清液，結(jié)果顯示GM-CSF，IL-8，CCL2，GROa，GROb 和GROg 在發(fā)生EMT的乳腺癌細胞樣本中表達水平顯著升高，進一步驗證發(fā)現(xiàn)只有GM-CSF在乳酸的協(xié)同作用下能夠激活巨噬細胞轉(zhuǎn)化為TAMs。
宋教授課題組前期實驗成果表明TAMs能夠促進腫瘤轉(zhuǎn)移。作者用GM-CSF激活的巨噬細胞處理上皮樣腫瘤細胞，能夠促使后者轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)樣腫瘤細胞。其中，巨噬細胞分泌的趨化因子CCL18在EMT過程中發(fā)揮關鍵作用。研究表明，CCL18通過激活PI3K/Akt信號通路，促進NF-kB轉(zhuǎn)錄活性，進而誘導EMT。而轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的一個靶基因恰是GM-CSF，反過來又能激活腫瘤相關巨噬細胞，從而形成正反饋循環(huán)環(huán)路。
進一步，宋教授課題組利用人源化小鼠腫瘤模型的研究發(fā)現(xiàn)：抑制GM-CSF能夠有效減少CCL18+細胞數(shù)目，并且抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；而且抑制CCL18能夠減少GM-CSF，并且抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。這些在體實驗證明腫瘤細胞分泌的GM-CSF和TAMs分泌的CCL18可以形成正反饋循環(huán)環(huán)路，促進乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移。
此外，作者對中國三個乳腺癌中心1000多例乳腺癌臨床標本和國際腫瘤數(shù)據(jù)庫的分析，證實了GM-CSF與CCL18表達水平呈正相關，并與癌細胞EMT表型、高病理惡性程度、三陰乳腺癌亞型和病人不良預后密切相關。
此外，作者對中國三個乳腺癌中心1000多例乳腺癌臨床標本和國際腫瘤數(shù)據(jù)庫的分析，證實了GM-CSF與CCL18表達水平呈正相關，并與癌細胞EMT表型、高病理惡性程度、三陰乳腺癌亞型和病人不良預后密切相關。
技術路線：
結(jié)果展示：
A
B
C
A．RayBio Human Cytokine Antibody Array（炎癥因子抗體芯片）檢測結(jié)果；
B． ELISA驗證芯片篩出的差異表達細胞因子；
C．細胞因子GM-CSF和趨化因子CCL18形成正反饋循環(huán)環(huán)路誘導乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移模型。
研究意義：
該研究揭示了乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移的新機制。通過乳腺癌細胞株和人原代巨噬細胞共培養(yǎng)模型，首次揭示發(fā)生EMT的乳腺癌細胞比未發(fā)生EMT的乳腺癌細胞更具有激活巨噬細胞的能力。炎癥因子芯片篩查發(fā)現(xiàn)，發(fā)生EMT的乳腺癌細胞通過分泌細胞因子GM-CSF，以及大量腫瘤代謝產(chǎn)物乳酸，共同激活巨噬細胞；而巨噬細胞又可分泌趨化因子CCL18激活PI3K/Akt信號通路，促進NF-kB轉(zhuǎn)錄活性，誘導乳腺癌細胞發(fā)生EMT和分泌細胞因子GM-CSF，形成正反饋循環(huán)環(huán)路。該研究深入探討了腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境之間的相互關系，為乳腺癌轉(zhuǎn)移機制的深入探索和治療新靶標的發(fā)現(xiàn)提供了重要的新方向。
原文出處：
A Positive Feedback Loop between Mesenchymal-like Cancer Cells and Macrophages Is Essential to Breast Cancer Metastasis. Cancer Cell, 2014, 25(5): 605-620.
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