——?dú)W陽應(yīng)斌專訪篇

賽業(yè)生物科技集團(tuán)技術(shù)副總裁、高級科學(xué)家歐陽應(yīng)斌博士

從“阿爾法狗”到“阿爾法鼠”--引領(lǐng)生物科技人工智能的新篇章

2016年3月在圍棋人機(jī)大戰(zhàn)中，“阿爾法狗(AlphaGo)”最終戰(zhàn)勝人類，引起了全世界的廣泛關(guān)注，人工智能的威力讓人們驚訝，也讓神經(jīng)科學(xué)和深度學(xué)習(xí)進(jìn)入了公眾的視野。

當(dāng)前，人工智能已成為科技界研究的熱點(diǎn)，那么，人工智能在我們實(shí)驗(yàn)動(dòng)物這個(gè)領(lǐng)域有沒有相關(guān)研究呢？本期中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物信息網(wǎng)特邀賽業(yè)生物科技集團(tuán)技術(shù)副總裁、高級科學(xué)家歐陽應(yīng)斌博士為您介紹—“阿爾法鼠”—引領(lǐng)生物科技走向人工智能的“利器”。

記者：從去年的“阿爾法狗”到今年的“阿爾法鼠”，僅僅一年的時(shí)間，人工智能真的開始進(jìn)入我們實(shí)驗(yàn)動(dòng)物這個(gè)領(lǐng)域了嗎？是什么觸發(fā)您們?nèi)ラ_展這一領(lǐng)域研究？

歐陽應(yīng)斌：去年阿爾法狗的出現(xiàn)讓大師和大眾都目瞪口呆、措手不及。人工智能耕耘了那么多年，終于一舉打敗了人類頂級智慧游戲的最強(qiáng)大腦，這讓我們感覺到山雨欲來風(fēng)滿樓，不久颶風(fēng)將橫掃所有領(lǐng)域：機(jī)器人、自動(dòng)駕駛、無人飛行、圖像識(shí)別、語音語義識(shí)別，還有諸多大眾視野之外的領(lǐng)域。我們馬上意識(shí)到，要找到我們這個(gè)狹窄領(lǐng)域的風(fēng)口，而且要快！

記者：請您詳細(xì)介紹一下賽業(yè)生物的“阿爾法鼠”是什么？它是如何使用的？

歐陽應(yīng)斌：用一句話來概括，就是我們把利用基因打靶技術(shù)制作基因工程鼠的方案設(shè)計(jì)過程人工智能化，變成復(fù)雜的生物信息算法，用強(qiáng)大的云端服務(wù)器進(jìn)行運(yùn)算，并且以www.alphaknockout.com網(wǎng)站的形式開放給科學(xué)界使用，目前網(wǎng)站上線一個(gè)月得到業(yè)內(nèi)用戶的關(guān)注。您只需登錄www.alphaknockout.com，輸入要敲除的基因信息，瞬間即可得到設(shè)計(jì)完善的方案，而且我們會(huì)根據(jù)生物信息學(xué)算法，提供三個(gè)方案，這三個(gè)方案按優(yōu)先次序排練，排第一位的是默認(rèn)的最優(yōu)方案。

記者：“阿爾法鼠”的應(yīng)用主要是把基因打靶技術(shù)制作基因工程鼠的過程實(shí)現(xiàn)智能化，那么請您說說基因打靶這項(xiàng)技術(shù)原理以及是怎樣實(shí)現(xiàn)智能化的？

歐陽應(yīng)斌：基因打靶就是通過同源重組技術(shù)將外源基因定點(diǎn)整合進(jìn)靶細(xì)胞基因組上某一確定的位點(diǎn)，以達(dá)到定點(diǎn)修飾改造染色體上某一基因的目的。基因打靶技術(shù)目前已被廣泛認(rèn)為是一種理想的特定修飾與改造生物體遺傳物質(zhì)的最佳方法，其中包括了多種不同的基因敲除和敲入系統(tǒng)，特別是條件性和誘導(dǎo)性基因打靶系統(tǒng)的建立，使得對基因在時(shí)間和空間上的靶位修飾更加明確、效果更加精確可靠。而設(shè)計(jì)基因打靶方案是一個(gè)非�？简�(yàn)科研人員專業(yè)能力的工作，通常需要花費(fèi)2-5個(gè)工作日才能制備一份完善合理的方案。現(xiàn)在通過“阿爾法鼠（AlphaKnockout）“基因打靶專家方案系統(tǒng)的開發(fā)，替代了人工設(shè)計(jì)方案的過程，大大節(jié)約了科研人員的時(shí)間成本。

傳統(tǒng)意義上的基因打靶是利用同源重組對胚胎干細(xì)胞（ES）的基因組進(jìn)行精準(zhǔn)的遺傳修飾，然后將修飾過的ES細(xì)胞導(dǎo)入胚胎，并移植到體內(nèi)發(fā)育，進(jìn)而得到帶基因修飾的可生殖遺傳的個(gè)體。近些年來，基因打靶的工具箱里又增加了ZFN、Talen和CRISPR幾種新的核酸酶工具，尤其是CRISPR，其便捷精準(zhǔn)的基因剪切能力使其成為高效的基因組編輯器，在基因打靶領(lǐng)域也大有取代傳統(tǒng)技術(shù)的趨勢。

記者：在CRISPR技術(shù)風(fēng)靡的今天，傳統(tǒng)的ES基因打靶技術(shù)還有生命力嗎？ES基因打靶技術(shù)又有了哪些突破？

歐陽應(yīng)斌：去年年底Science上的一篇編者按（'Any idiot can do it.'Genome editor CRISPR could put mutant mice in everyone's reach）很好地解答了這個(gè)問題�！吧倒隙紩�(huì)做”，這是基因打靶的教父Rudolf Yaenisch對CRISPR的評價(jià)。由于CRISPR的高效，甚至連國際上的Knockout Mouse Consortium都放棄了ES打靶技術(shù)。但這篇文章同時(shí)指出了CRISPR的局限性，對于小鼠的復(fù)雜的基因修飾（如大片段的基因敲入和條件性突變等），CRISPR有先天性不足，因?yàn)榇藭r(shí)需要Donor DNA與受精卵中基因組的特定位置發(fā)生同源重組，而同源重組的效率是非常低的。我們可以在上百萬的ES細(xì)胞中篩選發(fā)生了正確的同源重組的個(gè)別細(xì)胞，但在有限的受精卵中進(jìn)行篩選，成功的幾率就大大下降了�，F(xiàn)在行業(yè)的很多用戶又重新回到了ES打靶這個(gè)技術(shù)上。賽業(yè)生物通過一系列的技術(shù)革新，推出的基于ES打靶的TurboKnockout技術(shù)把傳統(tǒng)的ES打靶從12個(gè)月以上的周期降低到6個(gè)月，與CRISPR打靶的周期沒有什么差別，價(jià)格也與CRISPR技術(shù)相當(dāng)，因此成為ES打靶最新的金標(biāo)準(zhǔn)，讓ES打靶這項(xiàng)可追溯到30年前并于10年前獲得諾貝爾獎(jiǎng)的重量級傳統(tǒng)技術(shù)重新煥發(fā)了青春。我們一年多前才推出TurboKnockout平臺(tái)，現(xiàn)在利用我們TurboKnockout小鼠做研究的論文都已經(jīng)發(fā)表了，顯示出其巨大的優(yōu)勢。

記者：通過“阿爾法鼠”將基因打靶的方案設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)人工智能化后有什么優(yōu)勢？解決了傳統(tǒng)方法方案設(shè)計(jì)存在的哪些問題？

歐陽應(yīng)斌：基因打靶方案的好壞直接影響基因打靶的效果。賽業(yè)生物的方案設(shè)計(jì)科學(xué)家都經(jīng)過了非常嚴(yán)格的訓(xùn)練，為了出一份好的方案，我們需要考慮幾十種因素，并且根據(jù)這些因素的重要程度進(jìn)行平衡，這是一個(gè)像下棋一樣考驗(yàn)預(yù)測和判斷能力的智慧活動(dòng)，一個(gè)非常熟練的方案設(shè)計(jì)科學(xué)家出一份方案需要一到兩個(gè)小時(shí)。然而即使是非常好的技術(shù)人員，疏漏也在所難免，而且什么方案是最好的，也基本靠主觀判斷。我們用電腦來實(shí)現(xiàn)上述人類的智慧活動(dòng)有很大優(yōu)勢，我們把幾十種需要考慮的因素當(dāng)做限制性條件，然后用人工智能算法從局部最優(yōu)不斷向全局最優(yōu)逼近，最后得到最好的方案。在我們強(qiáng)大的云端服務(wù)器的支持下，整個(gè)過程不超過半分鐘。

記者：行業(yè)用戶現(xiàn)在能在“阿爾法鼠”（www.alphaknockout.com）上做什么？“阿爾法鼠”的開發(fā)難度有多大？需要哪些技術(shù)力量支撐？未來“阿爾法鼠”一直會(huì)免費(fèi)開放嗎？

歐陽應(yīng)斌：我們第一個(gè)上線的是ES打靶的cKO方案，緊接著會(huì)有CRISPR的片段KO方案，下面還會(huì)有分別基于ES和CRISPR技術(shù)的KI和Point Mutation，甚至還會(huì)有雙敲除。到今年下半年，基本上小鼠和大鼠的所有基因打靶方案設(shè)計(jì)都會(huì)上線。這些方案設(shè)計(jì)上線后用戶都可以在“阿爾法鼠”（www.alphaknockout.com）系統(tǒng)上直接應(yīng)用。

打造這樣的平臺(tái)需要一個(gè)集IT、生物以及生物信息三方面人才組成的高效團(tuán)隊(duì)，把這三者有機(jī)地結(jié)合起來不是一件容易的事情。更為重要的是，賽業(yè)生物在過去幾年成功完成了數(shù)以千例的小鼠和大鼠基因打靶項(xiàng)目，我們有大量可靠的數(shù)據(jù)來訓(xùn)練我們的人工智能系統(tǒng)，讓系統(tǒng)進(jìn)行深度學(xué)習(xí)，以達(dá)到系統(tǒng)參數(shù)的最優(yōu)。這一點(diǎn)類似于“阿爾法狗”大量學(xué)習(xí)人類棋譜，當(dāng)然現(xiàn)在的“阿爾法狗”已經(jīng)看不上人類的棋譜了。我們的測試表明，我們的人工智能系統(tǒng)已經(jīng)明顯優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)豐富的人類專家了。

開發(fā)“阿爾法鼠”應(yīng)用平臺(tái)，可以說是我們的一項(xiàng)公益事業(yè)，我們希望給全球的研究人員提供一個(gè)有用的工具，凡是要做基因打靶，尤其是小鼠和大鼠的體內(nèi)試驗(yàn)相關(guān)的，都可以來我們這里拿一份方案。我們不僅僅出具方案，還會(huì)告訴你為什么要這么出，考慮了哪些因素、有什么風(fēng)險(xiǎn)等等。歡迎廣大科研工作者使用“阿爾法鼠”，并給我們提出寶貴意見。

記者：​謝謝歐陽博士接受我們的專訪，希望您及賽業(yè)公司在人工智能這條路上越走越遠(yuǎn)！引領(lǐng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物這一領(lǐng)域快速發(fā)展，謀劃生物科技人工智能的新篇章。