華聯(lián)特選：siRNA改變miRNA表現(xiàn),誘導(dǎo)非特定蛋白降解
本月論文精選文章為美國(guó) ISIS 制藥公司 Stanley T. Crooke 博士研究團(tuán)隊(duì)使用基因轉(zhuǎn)染(transfection)模式，證實(shí)低濃度的小干擾RNA(siRNA)可以改變MicroRNA (miRNA)的表現(xiàn)，進(jìn)而誘導(dǎo)非特定蛋白質(zhì)的降解。美國(guó) ISIS 制藥公司是以反義技術(shù) (Antisense Technology) 針對(duì) RNA 進(jìn)行藥物研發(fā)的生技公司，1989 年至今，ISIS 制藥公司已成功地針對(duì)癌癥、新陳代謝、心血管與發(fā)炎等疾病發(fā)展出許多的 Antisense drugs。反義技術(shù)是以疾病相關(guān)基因?yàn)闃?biāo)靶，設(shè)計(jì)出能與此基因序列互補(bǔ)的核酸序列(例如：siRNA或miRNA)，以干擾其蛋白質(zhì)的生成來(lái)達(dá)到基因治療之目的。
生物體中，外源性雙股 siRNA 與內(nèi)生性 miRNA 對(duì)細(xì)胞內(nèi)基因的調(diào)節(jié)機(jī)制是很相似的，其分子機(jī)轉(zhuǎn)均有Ago2 蛋白質(zhì)與 RISC 復(fù)合物參與。研究顯示，轉(zhuǎn)染RISC 復(fù)合物相關(guān)之 siRNA 可以影響內(nèi)生性 miRNA 的功能，并造成非特定基因表現(xiàn)的改變，其詳細(xì)的分子調(diào)控機(jī)制仍有待厘清。研究團(tuán)隊(duì)使用 7 種 siRNA 轉(zhuǎn)染3種細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)在不同的細(xì)胞株中，miR-21與miR-16 的表現(xiàn)量都有明顯的降低。使用單一種低濃度 (3 nM) 的 FEN1 siRNA 可廣泛地降低 16 種 mature miRNA的表現(xiàn)，且變化量與加入的 siRNA 濃度成正相關(guān)。RNA-immuno- precipitation 實(shí)驗(yàn)證實(shí)siRNA 會(huì)與 miRNA競(jìng)爭(zhēng)Ago2 蛋白質(zhì)，使 miRNA 處于不穩(wěn)定狀態(tài)而導(dǎo)致其表現(xiàn)量降低。
為了厘清 siRNA 對(duì) miRNA 是專一性或廣泛性地影響，研究團(tuán)隊(duì)使用華聯(lián)人類 miRNA 芯片(Human miRNA OneArray®)發(fā)現(xiàn) siRNA 可以造成不同種類miRNA 的表現(xiàn)量增加、降低或不變。siRNA 誘導(dǎo) 6 種 miRNA 下降的芯片結(jié)果經(jīng)過(guò) qRT-PCR 實(shí)驗(yàn)被驗(yàn)證。此外，研究團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步使用華聯(lián)人類表達(dá)譜芯片(Human OneArray®) 證實(shí) siRNA 能干擾 miRNA 下游之 mRNA 的表現(xiàn)。siRNA 對(duì) miRNA 的影響并不僅限于 mRNA層次，其也能影響下游調(diào)控之蛋白質(zhì)表現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)使用 FEN1 siRNA 轉(zhuǎn)染 Hela 細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，siRNA 能藉由調(diào)降 10 種調(diào)控 GZMB 與 GZMM mRNA 之miRNAs，而增加 granzyme B 與 granzyme M 蛋白酶的表現(xiàn)量，并能在 2~4 小時(shí)降解其受質(zhì)(α-tubulin蛋白質(zhì))。同樣地，α-tubulin 蛋白質(zhì)的降解作用可普遍發(fā)生在另外 8 種 siRNA 轉(zhuǎn)染后的 Hela 細(xì)胞。此研究成果證實(shí) siRNA 會(huì)競(jìng)爭(zhēng)掉與 miRNA 結(jié)合之 Ago2蛋白質(zhì)，進(jìn)而改變 miRNA 的表現(xiàn)以及下游基因與蛋白質(zhì)的表現(xiàn)，來(lái)達(dá)到更廣泛的基因微調(diào)作用。siRNA之應(yīng)用要能有效地攻擊腫瘤基因，且不影響其他非目標(biāo)基因(off target effect)的改變，是發(fā)展藥物的重要議題。
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