在腫瘤治療領(lǐng)域，準(zhǔn)確評(píng)估治療效果一直是臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)上，腫瘤治療效果主要通過(guò)腫瘤體積的變化來(lái)評(píng)估，然而這種方法存在明顯的局限性，尤其是在治療初期，腫瘤血管的變化可能無(wú)法通過(guò)體積變化及時(shí)反映出來(lái)。因此，開(kāi)發(fā)一種能夠早期、靈敏地評(píng)估腫瘤血管變化的技術(shù)具有重要的臨床意義。

研究背景與技術(shù)挑戰(zhàn)
腫瘤異質(zhì)性在腫瘤治療中扮演著重要角色，導(dǎo)致治療失敗、藥物抵抗甚至致命后果。腫瘤微血管異質(zhì)性作為腫瘤異質(zhì)性的重要驅(qū)動(dòng)因素，表現(xiàn)為不規(guī)則的微血管網(wǎng)絡(luò)和異常的血流動(dòng)力學(xué)，這些特性顯著影響了惡性腫瘤細(xì)胞的選擇、轉(zhuǎn)移潛力和藥物抵抗性，給腫瘤治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。盡管抗血管生成治療已廣泛應(yīng)用于臨床，但目前的影像學(xué)模態(tài)在評(píng)估腫瘤微血管異質(zhì)性方面存在明顯不足。傳統(tǒng)成像技術(shù)如磁共振成像（MRI）、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)超聲（DCE-US）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等，由于空間分辨率較低，無(wú)法有效解析對(duì)微血管結(jié)構(gòu)和功能更為敏感的抗血管治療的微血管變化。因此，如何有效地評(píng)估腫瘤微血管異質(zhì)性成為亟待解決的問(wèn)題。

技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用
超分辨超聲成像技術(shù)的發(fā)展
超分辨超聲成像技術(shù)（SRUS）近年來(lái)取得了顯著進(jìn)展，能夠?qū)崿F(xiàn)在微米尺度上對(duì)血管和血流速度進(jìn)行非侵入性成像。與傳統(tǒng)的超聲定位顯微鏡（ULM）相比，新型的SRUS技術(shù)通過(guò)引入稀疏性和深度學(xué)習(xí)等方法，克服了傳統(tǒng)方法在高微泡濃度和有限采集時(shí)間下的局限性，顯著提高了成像的分辨率和可靠性。特別是，基于微泡分離的方法能夠根據(jù)速度和血流方向分離微泡亞群，實(shí)現(xiàn)對(duì)高濃度微泡的穩(wěn)健血管成像。

PARM技術(shù)的原理與優(yōu)勢(shì)
PARM是一種全新的SRUS范式，通過(guò)在3D時(shí)空空間中引入時(shí)間維度，形成微泡的連續(xù)管道結(jié)構(gòu)，定義為軌跡擴(kuò)展函數(shù)（TSF）。這種結(jié)構(gòu)特征與微泡血流特征之間的相關(guān)性允許可靠的血流速度映射，無(wú)需對(duì)微泡進(jìn)行定位或跟蹤。同時(shí)，基于功能特征空間中的模式識(shí)別，PARM能夠自適應(yīng)地區(qū)分復(fù)雜的腫瘤血流動(dòng)力學(xué)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤微血管異質(zhì)性的可靠量化。與傳統(tǒng)成像技術(shù)相比，PARM不僅能夠提供更高的空間和時(shí)間分辨率，還能夠更靈敏地檢測(cè)到腫瘤微血管的變化，尤其適用于抗血管生成治療的早期評(píng)估。

成像實(shí)驗(yàn)與結(jié)果分析
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法
為了評(píng)估PARM在腫瘤抗血管生成治療中的應(yīng)用價(jià)值，實(shí)驗(yàn)小鼠被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究人員對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)情況進(jìn)行了密切監(jiān)測(cè)。每隔2天使用卡尺測(cè)量腫瘤的直徑，并用電子秤測(cè)量小鼠的體重，通過(guò)特定公式計(jì)算腫瘤體積。在超聲成像方面，使用系統(tǒng)與機(jī)械掃描系統(tǒng)同步，帶動(dòng)線(xiàn)性陣列換能器對(duì)小鼠進(jìn)行成像。實(shí)驗(yàn)中使用了自制的微泡，在微泡濃度達(dá)到平臺(tái)期時(shí)進(jìn)行圖像采集，每個(gè)超聲圖像平面采集1500張圖像，并對(duì)多個(gè)平面進(jìn)行采樣。為了確保圖像質(zhì)量，研究人員還采取了一系列措施，如排除顯示明顯運(yùn)動(dòng)的幀，以消除運(yùn)動(dòng)偽影的影響。

在數(shù)據(jù)處理和分析方面，PARM技術(shù)通過(guò)在功能特征空間中進(jìn)行分析，研究人員還計(jì)算了多種參數(shù)，包括傳統(tǒng)的血管參數(shù)，如血管密度（VD）、血管數(shù)量（VN）等，以及PARM衍生的異質(zhì)性參數(shù)。通過(guò)對(duì)這些參數(shù)的分析，來(lái)評(píng)估PARM技術(shù)在區(qū)分腫瘤微血管形態(tài)和功能模式以及監(jiān)測(cè)治療效果方面的能力。

成像結(jié)果與分析
PARM技術(shù)在成像實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出了強(qiáng)大的能力。在區(qū)分腫瘤微血管的形態(tài)和功能模式方面，能夠清晰地分辨出不同局部血流速度的微泡軌跡。在2D圖像平面上，PARM技術(shù)可以區(qū)分在同一位置重疊的非連接血管，保證了在高微泡濃度下對(duì)血流特征進(jìn)行可靠量化。相比之下，傳統(tǒng)的ULM技術(shù)由于微泡定位和追蹤的不可靠性，無(wú)法提供準(zhǔn)確的微血管形態(tài)和功能細(xì)節(jié)。

在對(duì)腫瘤血管異質(zhì)性的評(píng)估中，PARM衍生的異質(zhì)性參數(shù)表現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)血管參數(shù)相比，這些參數(shù)對(duì)腫瘤微血管變化更為敏感。在抗血管生成治療后，PARM重建的功能特征空間中的血流異質(zhì)性在治療組中明顯受到抑制，表現(xiàn)為PC值下降，而對(duì)照組則保持較高的異質(zhì)性水平。PV值在治療組和對(duì)照組之間的變化差異顯著，尤其是在治療第18天和第24天，其相對(duì)變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在監(jiān)測(cè) “哨兵” 微血管方面，PARM技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在抗治療的第一天，“哨兵” 微血管就出現(xiàn)了明顯的血管正�；�效應(yīng)，如節(jié)點(diǎn)數(shù)和每像素血管數(shù)顯著減少。而對(duì)照組的 “哨兵” 血管則呈現(xiàn)出相反的變化趨勢(shì)。進(jìn)一步的相關(guān)性分析表明，“哨兵” 微血管的早期形態(tài)變化與第24天的腫瘤體積變化和血管成熟度指數(shù)之間存在高度正相關(guān)，這意味著 “哨兵” 微血管可以作為預(yù)測(cè)抗血管生成治療效果的早期指標(biāo)。

總結(jié)與展望
PARM作為一種新型的超分辨超聲成像技術(shù)，在腫瘤抗血管生成治療的評(píng)估中展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。它不僅能夠提供微血管水平的高分辨率成像，還能夠靈敏地捕捉到微血管異質(zhì)性的變化，為早期預(yù)測(cè)腫瘤治療效果提供了新的視角。未來(lái)，隨著PARM技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化和完善，其在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用前景將更加廣闊。通過(guò)與更多的臨床治療方案相結(jié)合，PARM有望為實(shí)現(xiàn)個(gè)性化腫瘤治療管理提供有力支持，幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估治療效果，優(yōu)化治療方案，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

Yin J, Dong F, An J, Guo T, Cheng H, Zhang J, Zhang J. Pattern recognition of microcirculation with super-resolution ultrasound imaging provides markers for early tumor response to anti-angiogenic therapy. Theranostics. 2024 Jan 20;14(3):1312-1324. 

DOI:10.7150/thno.89306.