2. 采用微流控制備脂質(zhì)體納米粒的優(yōu)勢(shì)
脂質(zhì)體納米粒LNP的傳統(tǒng)制備方法包括沉淀法，乳化法，溶劑蒸發(fā)及超聲波處理等方法，但是傳統(tǒng)制備方法存在粒徑分布廣和批間重復(fù)性差的問(wèn)題，對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)具有很大影響。而微流控技術(shù)是作為制備納米脂質(zhì)體的因?yàn)榫途哂幸韵聝?yōu)勢(shì)而引起人們的極大關(guān)注

采用微流控制備脂質(zhì)體納米粒的優(yōu)勢(shì)包括：
Ø 縮短混合時(shí)間
Ø 提高均一性
Ø 單分散性高（PDI低于0.2）
Ø 高通量和連續(xù)生產(chǎn)
Ø 納米顆粒生產(chǎn)的集成和自動(dòng)化
Ø 通過(guò)精確的流速控制，可實(shí)現(xiàn)多種粒徑的單分散納米顆粒
Ø 多次制備的重復(fù)性好
Ø 使用同一流量控制系統(tǒng)合成小體積（μL）和大體積（L）的脂質(zhì)體納米粒

3、影響脂質(zhì)體納米粒合成的因素
大部分納米脂質(zhì)體應(yīng)用都用于抗癌藥物，mRNA，siRNA等包封。納米顆粒的大小決定包封分子數(shù)量，并影響LNP 與細(xì)胞組織的相互作用及釋放動(dòng)力學(xué)，粒徑的微小差異都可以引起藥物遞送效率的極大不同。此外，粒徑大小分布也會(huì)引起包封和釋放效率的不同，因此精確控制納米脂質(zhì)體顆粒的大小和具有低的粒徑分布是及其重要，微流控技術(shù)可以精確控制流體的大小和兩相的比例，從而精確控制粒徑的大小和分布。

合成脂質(zhì)體納米粒非常重要部分是實(shí)現(xiàn)有機(jī)相和水相的快速混合，混合的效率和均一性越好，獲得脂質(zhì)體納米粒的大小和分布越精確。

目前常采用兩種類(lèi)型的微流控芯片進(jìn)行納米脂質(zhì)體的合成，一種是魚(yú)骨形芯片，一種是流動(dòng)聚焦型芯片，這兩種芯片可以實(shí)現(xiàn)有機(jī)相和水相的控制和快速混合，乙醇相的快速稀釋可獲得小粒徑的LNP。

納米脂質(zhì)體顆粒的大小不僅取決于所用芯片，而且受脂質(zhì)體溶液組成（類(lèi)型，分子量大小，濃度等）和水溶液組成（pH，鹽濃度，表面活性劑）以及兩相流速比（FRR）及總流速（TFR）的影響。

FRR( flow rate ratio)是指水相流速和有機(jī)相流速的比，是制備LNP 重要的參數(shù)，依據(jù)經(jīng)驗(yàn)較高的流速比會(huì)合成較小的納米脂質(zhì)體，尤其采用流動(dòng)聚焦芯片時(shí)，F(xiàn)RR影響更大，而使用人字形芯片是，F(xiàn)RR 影響較小。
 

TFR（total flow rate）是指水相和有機(jī)相和流速之合，當(dāng)使用流動(dòng)聚焦芯片是，TFR 影響較小，而使用魚(yú)骨形芯片時(shí)，提高TFR會(huì)降低混合時(shí)間，從而使得LNP顆粒變小。

有機(jī)相中脂類(lèi)的組成及脂類(lèi)的濃度也是覺(jué)得脂質(zhì)體顆粒大小的重要因素，一般情況下，高的脂類(lèi)濃度會(huì)合成較小的LNP。其他影響因素還包括pH值，溫度，緩沖液組成等。

4、脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng)組成
脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng)需要流量控制系統(tǒng)和微流控芯片，具體包括2通道的OB1 壓力驅(qū)動(dòng)的流量控制器，2個(gè)流量傳感器，2個(gè)儲(chǔ)液管以及微流控芯片。采用魚(yú)骨形微流控芯片和流動(dòng)聚焦微流控芯片的具體連接如下圖：

此脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng)的原理是，連接至壓力源的壓力控制器提供一個(gè)穩(wěn)定的壓力數(shù)值，通過(guò)管線為密封儲(chǔ)液管施加固定的壓力，從而將儲(chǔ)液管中的液體穩(wěn)定的輸出，并經(jīng)過(guò)流量傳感器，流量傳感器測(cè)定流量并反饋給壓力控制器，從而達(dá)到精確流量控制的目的，隨后流體被穩(wěn)定、精確的輸送到微流控芯片中，具體參數(shù)可通過(guò)電腦上的軟件進(jìn)行控制設(shè)定。2通道的壓力控制器分別控制含脂質(zhì)的乙醇相和水相溶液，兩相溶液可以分別調(diào)節(jié)流速，經(jīng)過(guò)流量傳感器和阻尼器后在微流控芯片中混合，從而合成納米脂質(zhì)體，具體可以通過(guò)調(diào)節(jié)乙醇相及水相的流速，流速比及總流速，獲得固定粒徑大小的納米脂質(zhì)體

與注射泵相比，此系統(tǒng)中的壓力驅(qū)動(dòng)控制器具有壓力穩(wěn)定性好，流量精確度高，無(wú)脈動(dòng)，穩(wěn)定時(shí)間短，相應(yīng)速度快等優(yōu)點(diǎn)，是微流控系統(tǒng)中性能最佳的流量控制器，是制備納米脂質(zhì)體顆粒的首選泵。

此微流控系統(tǒng)是專(zhuān)為研究者設(shè)計(jì)的脂質(zhì)體納米粒合成系統(tǒng)，即便沒(méi)有微流控和納米脂質(zhì)體合成經(jīng)驗(yàn)的研究者可以輕松合成納米脂質(zhì)體。依據(jù)簡(jiǎn)單直觀的操作指南可以精確控制納米脂質(zhì)體合成的參數(shù)，以100ul/min-30ml/min流速連續(xù)合成脂質(zhì)體，可獲得60-250nm高分散性的納米顆粒。此系統(tǒng)可以根據(jù)客戶需求合成脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)體粒以及其他類(lèi)型的納米顆粒。

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