在人類生命的最初階段，一個(gè)肉眼不可見(jiàn)的微小細(xì)胞團(tuán)正在經(jīng)歷一場(chǎng)精密的“宇宙級(jí)工程”——從受精卵到完整人體的演化。這個(gè)小小的受精卵會(huì)經(jīng)歷一系列復(fù)雜而神奇的變化，最終形成我們熟知的個(gè)體。

胚胎發(fā)育是一個(gè)高度程序化的過(guò)程。胚胎從受精卵開(kāi)始發(fā)育，經(jīng)過(guò)基因組激活（zygotic genome activation，ZGA）、快速細(xì)胞分裂和譜系分化，最終形成囊胚，在這一過(guò)程中，囊胚內(nèi)三譜系的形成——內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（inner cell mass，ICM）、原始內(nèi)胚層（primitive endoderm，PrE）和滋養(yǎng)外胚層（trophectoderm，TE）�？茖W(xué)家通過(guò)延時(shí)顯微成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞如同被寫(xiě)入精密代碼，每個(gè)分裂動(dòng)作都精確到分鐘級(jí)別。
 

關(guān)鍵基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如同交響樂(lè)指揮，主導(dǎo)著發(fā)育進(jìn)程。HOX基因控制身體軸向分布，Oct4、Sox2等全能性因子維持細(xì)胞分化潛能。2012年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)得主山中伸彌正是受胚胎細(xì)胞啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)用特定轉(zhuǎn)錄因子可將普通細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

二、模擬人類早期胚胎發(fā)育的重大突破

長(zhǎng)期以來(lái)，由于人類胚胎研究的諸多限制，我們對(duì)早期胚胎發(fā)育的認(rèn)識(shí)存在很多空白。然而，美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的吳軍團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表的最新研究，成功模擬了人類早期胚胎發(fā)育過(guò)程，為這一領(lǐng)域帶來(lái)了曙光。
 

該團(tuán)隊(duì)使用一種特殊的“擴(kuò)展?jié)撃芨杉?xì)胞（expanded pluripotent stem cell，EPSC）”，這種干細(xì)胞不僅能分化為胚胎組織，還能分化為胚外組織，如卵黃囊和胎盤。在精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)條件下，這些EPSC轉(zhuǎn)化為上胚層樣細(xì)胞和下胚層樣細(xì)胞，并展現(xiàn)出強(qiáng)大的自我組織能力，逐漸形成了與人類早期胚胎相似的結(jié)構(gòu)——胚胎樣結(jié)構(gòu)（peri-gastruloids）。

這些胚胎樣結(jié)構(gòu)在形態(tài)和基因表達(dá)上與人類早期胚胎極為相似，出現(xiàn)了神經(jīng)管形成、原條（primitive streak）形成等關(guān)鍵發(fā)育事件，高度模擬了人類胚胎在母體內(nèi)的發(fā)育過(guò)程。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)的深入分析，進(jìn)一步驗(yàn)證了這種模型的有效性。這一研究成果，不僅為揭開(kāi)胚胎發(fā)育的奧秘打開(kāi)了新的窗口，也為再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療帶來(lái)了全新的可能性。

三、從蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)層面解析胚胎發(fā)育失敗原因

中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心等多團(tuán)隊(duì)合作的研究從另一個(gè)角度為胚胎發(fā)育研究提供了新的見(jiàn)解。他們描繪了人類和小鼠著床前胚胎的深度蛋白質(zhì)組景觀圖譜，從蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)層面找到了早期胚胎發(fā)育失敗的原因。
 

研究團(tuán)隊(duì)首先改進(jìn)了前期開(kāi)發(fā)的CS-UPT超敏蛋白質(zhì)組技術(shù)體系，在單枚人類卵細(xì)胞中鑒定出超過(guò) 4500 種蛋白質(zhì)。通過(guò)對(duì)人類和小鼠卵細(xì)胞及著床前胚胎發(fā)育過(guò)程的蛋白質(zhì)組分析，發(fā)現(xiàn)兩者的蛋白質(zhì)變化差異主要分為同步、延遲和穩(wěn)定，其中蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)差異主要集中在合子基因組激活（ZGA）前后。

在整合早期胚胎轉(zhuǎn)錄組和翻譯組信息后，研究人員對(duì)ZGA轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行分類，定義了增加型ZGA（I-ZGA）和瞬時(shí)型ZGA（T-ZGA）。其中，T-ZGA轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生的“ZGA-burst protein”在第一次譜系分化時(shí)期達(dá)到最高豐度，可能對(duì)第一次譜系分化調(diào)控起到重要作用。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，ZGA基因缺失雖不影響ZGA階段基因表達(dá)，但會(huì)顯著阻礙發(fā)育后期囊胚的形成，為ZGA如何調(diào)控第一次譜系分化提供了新證據(jù)。

四、胚胎發(fā)育研究的倫理與未來(lái)展望

前沿的研究成果令人振奮，但也引發(fā)了一系列倫理問(wèn)題的討論。例如，利用干細(xì)胞制造類胚胎結(jié)構(gòu)，是否會(huì)模糊人類生殖的界限？對(duì)胚胎發(fā)育過(guò)程的深入干預(yù)，又是否符合倫理道德？目前，國(guó)際上有嚴(yán)格的倫理規(guī)范來(lái)約束相關(guān)研究，如國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）的干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南，確保研究在符合倫理的框架內(nèi)進(jìn)行。

展望未來(lái)，胚胎發(fā)育研究有望在多個(gè)領(lǐng)域取得更大突破。一方面，我們可能更深入地了解出生缺陷等發(fā)育障礙的根源，從而找到更有效的預(yù)防和治療方法；另一方面，再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療領(lǐng)域也將因胚胎發(fā)育研究的進(jìn)展而獲得更多的理論支持和技術(shù)手段，為解決器官移植供體短缺等問(wèn)題帶來(lái)希望。

參考文獻(xiàn)：
[1]Liu L, Oura S, Markham Z, Hamilton JN, Skory RM, Li L, Sakurai M, Wang L, Pinzon-Arteaga CA, Plachta N, Hon GC, Wu J. Modeling post-implantation stages of human development into early organogenesis with stem-cell-derived peri-gastruloids. Cell. 2023 Aug 31;186(18):3776-3792.e16.
[2]Zhu W, Meng J, Li Y, Gu L, Liu W, Li Z, Shen Y, Shen X, Wang Z, Wu Y, Wang G, Zhang J, Zhang H, Yang H, Dong X, Wang H, Huang X, Sun Y, Li C, Mu L, Liu Z. Comparative proteomic landscapes elucidate human preimplantation development and failure. Cell. 2025 Jan 17:S0092-8674(24)01470-3.