來(lái)源：醫(yī)藥速覽

抗體藥物一直在癌癥、自身免疫疾病、傳染病等重大疾病的治療中發(fā)揮重要作用。然而，抗體藥物有一個(gè)致命性弱點(diǎn)就是免疫原性。我們知道，免疫原性是指外源性蛋白（如抗體藥物）引發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的能力。人體將治療性抗體誤判為“入侵者”并發(fā)動(dòng)攻擊，輕則降低藥效，重則引發(fā)致命風(fēng)險(xiǎn)。即使是高度人源化的抗體，仍可能被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別為“外來(lái)入侵者”，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致藥物中和、療效下降，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

那么，抗體藥物的免疫原性究竟源自何處？它如何影響藥效？目前有哪些辦法？今天，我們就來(lái)探討一下抗體藥物的免疫原性。

圖1 免疫原性反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

01  免疫原性：出師未捷身先死

1. 免疫原性難在哪？
在人體免疫系統(tǒng)看來(lái)，任何非己的分子都有可能被視為威脅并引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)�？贵w藥物雖然設(shè)計(jì)成類(lèi)似人體自身的抗體，但其來(lái)源、修飾、結(jié)構(gòu)等因素可能仍然暴露出“外來(lái)者”的特征。當(dāng)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗藥抗體（Anti-Drug Antibodies, ADAs）時(shí)，這些抗體可能會(huì)直接中和抗體藥物，從而直接降低其療效；也可能會(huì)加速抗體清除，縮短半衰期，使抗體藥效不穩(wěn)定；更嚴(yán)重的會(huì)引發(fā)免疫過(guò)敏反應(yīng)，如過(guò)敏性休克或細(xì)胞因子風(fēng)暴，威脅患者生命。這里面比較有名的就是TGN1412事件----2006年英國(guó)倫敦6名健康志愿者在注射實(shí)驗(yàn)性CD28超級(jí)激動(dòng)劑抗體TGN1412后，短短90分鐘內(nèi)就出現(xiàn)全身器官衰竭，最終靠重癥監(jiān)護(hù)才撿回性命。

免疫原性問(wèn)題不僅影響藥效和安全性，還可能導(dǎo)致藥物審批受阻，增加研發(fā)成本。因此，它是抗體藥物研發(fā)過(guò)程中必須解決的核心難題之一。

2. 免疫原性是誰(shuí)暴露了“破綻”？
其實(shí)免疫原性的形成是多因素作用的結(jié)果，主要包括：
（1）抗體結(jié)構(gòu)因素：①非人源性序列：鼠源或嵌合抗體更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。②異常糖基化：糖基修飾的改變可能引發(fā)免疫應(yīng)答。③聚集體形成：抗體聚集會(huì)增強(qiáng)抗原呈遞，引發(fā)免疫反應(yīng)。
（2）藥物生產(chǎn)因素：①細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)：不同宿主細(xì)胞可能帶來(lái)不同的翻譯后修飾，影響免疫原性。②制劑穩(wěn)定性：抗體在制劑中可能發(fā)生降解或修飾，暴露免疫表位。
（3）患者相關(guān)因素：①個(gè)體基因差異：不同患者的HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）基因型影響抗體的免疫原性。②基礎(chǔ)免疫狀態(tài)：免疫系統(tǒng)活躍的患者更易產(chǎn)生ADAs。
那么，有了問(wèn)題，目前是如何解決這個(gè)問(wèn)題的呢？

02  目前降低免疫原性的策略
1. 人源化改造：讓抗體更像自己的抗體
最開(kāi)始的抗體藥物多為鼠源的，免疫原性極高，為了解決這個(gè)問(wèn)題于是開(kāi)發(fā)了人源化策略，改造的方法主要有：
①嵌合抗體（Chimeric Antibody）：將鼠源抗體的可變區(qū)（VH、VL）移植到人IgG框架上，如英夫利昔單抗。
②CDR移植（Complementarity-Determining Region Grafting）：僅保留鼠源抗體的CDR區(qū)域，其他部分換成人抗體，如曲妥珠單抗。
③全人抗體（Fully Human Antibody）：通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠或噬菌體展示技術(shù)，直接篩選全人抗體，如阿達(dá)木單抗。

2. 免疫原性預(yù)測(cè)與優(yōu)化
（1）計(jì)算模擬技術(shù)：主要包括T細(xì)胞表位預(yù)測(cè)和結(jié)構(gòu)建模：使用計(jì)算工具（如NetMHCIIpan）分析抗體是否包含可被HLA呈遞的T細(xì)胞表位。預(yù)測(cè)抗體的表面結(jié)構(gòu)，改造易被免疫系統(tǒng)識(shí)別的區(qū)域。
（2）體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：可以用HLA-T細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)抗體是否能誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。

3. 工程修飾：比如去除T細(xì)胞表位來(lái)減少免疫原性表位；或者優(yōu)化糖基化修飾：使用CHO-K1等特定細(xì)胞系生產(chǎn)更接近人體抗體的糖型。也有優(yōu)化抗體穩(wěn)定性，減少聚集體形成，從而減少免疫系統(tǒng)激活。

4. 免疫耐受誘導(dǎo)：先使用低劑量抗體，使免疫系統(tǒng)逐漸耐受，再逐步增加劑量。

03  未來(lái)展望：聚焦AI+合成生物學(xué)
正如昨天的推文中說(shuō)到，擁抱AI就是擁抱生物醫(yī)藥的未來(lái)，隨著新技術(shù)AI和合成生物學(xué)的發(fā)展，抗體免疫原性也會(huì)有進(jìn)一步的技術(shù)突破，比如：
① AI驅(qū)動(dòng)的免疫原性預(yù)測(cè)：深度學(xué)習(xí)算法可以分析大規(guī)模HLA數(shù)據(jù)，提高免疫原性預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度。
② 智能抗體設(shè)計(jì)：AI輔助蛋白工程優(yōu)化抗體序列，規(guī)避高免疫原性表位。
③ 合成生物學(xué)打造“免疫隱形”抗體：通過(guò)精準(zhǔn)基因編輯，設(shè)計(jì)更接近人體自身抗體的藥物。
隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，免疫原性問(wèn)題將不再成為抗體藥物研發(fā)的主要瓶頸！��！