近年來，隨著基因編輯、基因改造等生物技術逐步成熟，細胞與基因療法（CGT）發(fā)展突飛猛進，為腫瘤和罕見病患者帶來了新希望。細胞與基因療法（Cell and Gene Therapy, CGT）分為細胞治療和基因治療兩大部分，通過改變細胞內(nèi)的遺傳信息，進而改變基因表達及相應的細胞性狀，最終達到治愈疾病的目的。CGT憑借其在治療機制和治療效果等方面具有傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物難以比擬的優(yōu)勢，填補了難治性疾病治療手段的空白，為癌癥、遺傳病等難治性疾病提供了全新的治療理念和思路，繼而成為全球創(chuàng)新藥領域競爭最為激烈的新興領域之一。
 

圖1. 細胞與基因療法（CGT）治療優(yōu)勢

早在1990年美國FDA就批準全球首個人體基因治療的臨床試驗，但直到2017年FDA批準Spark Therapeutics的Luxturna，以及Novartis的Kymriah和Kite 的Yescarta上市開啟了細胞和基因療法新元年。截至 2021 年 6 月，中國正在開展的 CGT 臨床試驗約 100 項，CGT 藥物全球商業(yè)化進程持續(xù)加快，在研 CGT 臨床試驗項目已近 2000 項。在技術、資本和政策的驅動下，全球 CGT 行業(yè)快速升溫，根據(jù) ASGCT（American Society of Gene + Cell Therapy，美國權威的細胞和基因治療協(xié)會）的數(shù)據(jù)，截至2022年第一季度末已達到 1986 項。
 

圖2. CGT行業(yè)市場規(guī)模情況及預測

隨著細胞與基因治療進入快速發(fā)展期，細胞與基因治療產(chǎn)品因其復雜性及特異性，不同類型產(chǎn)品制備工藝復雜程度、體內(nèi)生物學特性及安全性風險、個體化應用等特性均與現(xiàn)有其他藥品存在顯著差異，給其監(jiān)管法規(guī)體系的構建帶來諸多挑戰(zhàn)和不確定性。CGT是一種特殊的藥物，作為藥物的重中之重則是安全性問題。在此之前，CDE連發(fā)了四條指導原則，其中三條（《體外基因修飾系統(tǒng)藥學研究與評價技術指導原則（試行）》《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》和《免疫細胞治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》）對CGT生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制提出要求。CGT生產(chǎn)流程復雜，質(zhì)量控制難度大，產(chǎn)品質(zhì)控是創(chuàng)新細胞與基因治療產(chǎn)品研發(fā)中的一個重要內(nèi)容，是決定產(chǎn)品能否進入臨床研究以及順利上市的重要環(huán)節(jié)之一。

01 CGT技術工藝路線
細胞與基因治療技術工藝路線主要包含三個方面：質(zhì)粒、病毒載體和細胞工廠，提升這三個方面的工藝開發(fā)技術、大規(guī)模生產(chǎn)能力，從而更好地進行質(zhì)量控制和成本控制對于CGT用戶至關重要。

質(zhì)粒：細胞與基因治療的關鍵起始物料和生產(chǎn)的主要成本來源。質(zhì)粒是直接轉染細胞或通過共轉染組裝病毒載體的重要原材料。根據(jù)使用目的、所選用病毒載體的不同，質(zhì)粒的生產(chǎn)要求也不同。生產(chǎn)周期一般為7-10天。

病毒：高昂的生產(chǎn)成本是細胞與基因治療商業(yè)化的痛點。生產(chǎn)病毒載體用以作為遺傳物質(zhì)遞送系統(tǒng)。細胞與基因治療領域常用的病毒載體包括逆轉錄病毒、腺相關病毒、腺病毒、慢病毒等。生產(chǎn)周期一般為2-3周。

細胞工廠：病毒載體和培養(yǎng)試劑是細胞療法的成本所在。涉及細胞的培養(yǎng)、激活、轉導、純化、富集等步驟，根據(jù)細胞的來源可分為自體療法與異體療法。生產(chǎn)周期一般為10-15天。
 

02 CGT治療生產(chǎn)環(huán)節(jié)

細胞與基因治療涉及的生產(chǎn)環(huán)節(jié)眾多，主要流程包括：

采血：獻血者或病人身上抽取全血，添加抗凝劑，分離血液成分，采集或去除特定成分，然后將未采集的成分回輸給獻血者或病人；

細胞分離：原始的細胞原液材料的分離分選、儲備細胞制備；

細胞修飾：利用基因工程技術，通過逆轉錄病毒和慢病毒載體、轉座系統(tǒng)或直接將mRNA轉導到作用細胞（T或NK細胞等）內(nèi)，使細胞表面表達嵌和抗原受體（CAR），擁有識別癌細胞和增殖的作用；

細胞擴增：在無菌環(huán)境中完成細胞培養(yǎng)相關操作，在相關試劑的輔助下實現(xiàn)細胞數(shù)量擴增；

質(zhì)檢：以流式細胞儀檢測為主；

凍存：多以液氮存儲系統(tǒng)為主。

03 CGT重要耗材
在CGT領域，耗材是生產(chǎn)成本的重要組成部分，生產(chǎn)CGT產(chǎn)品的耗材包括標準化的耗材和非標準化的耗材，前者如各類儀器所需管道、反應袋、色譜材料等，只要達到企業(yè)所需質(zhì)量控制條件，不難在后期更換。一旦出現(xiàn)好的供應商，在不對工藝進行重大更改的情況下，企業(yè)有充足動力尋找更便宜的耗材來源。而對于非標準化的耗材，一旦更換可能造成工藝流程的變更，企業(yè)更換動力不大，尤其對于已申報IND進入臨床后期階段的項目，對生產(chǎn)穩(wěn)定性的要求極高，部分耗材難以更換，比如CGT中不可避免要用到的細胞培養(yǎng)基和免疫磁珠等。

1. 細胞培養(yǎng)基：典型的非標準化耗材，目前用于細胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基有四類，含血清培養(yǎng)基、無血清培養(yǎng)基、無動物來源培養(yǎng)基以及化學成分限定培養(yǎng)基�？偟膩砜�，CGT需要對細胞系培養(yǎng)（如生產(chǎn)慢病毒）和對原代細胞培養(yǎng)（如CAR-T），后者細胞更為敏感，也需要選用特定培養(yǎng)基。

2. 免疫磁珠：磁珠是CGT領域的重要試劑，幾乎為外資壟斷狀態(tài)。磁珠在CGT領域有著廣泛的應用，可用于細胞分選、免疫識別、核酸分離等流程。而在CAR-T生產(chǎn)中，磁珠一方面可用于T細胞的分選；另一方面包被CD3/CD28單抗的磁珠常用于T細胞的激活，與直接使用單抗的白細胞介素相比，磁珠激活方便，激活后的分離更易操作，且激活效率更高，產(chǎn)品表現(xiàn)穩(wěn)定。

設備和耗材構成CGT的主要成本，而國內(nèi)CGT行業(yè)的現(xiàn)狀是多數(shù)我國CGT相關試劑原料長期被進口企業(yè)壟斷，價格高、訂貨周期長，容易受到突發(fā)事件影響，在疫情爆發(fā)期間這個問題尤為明顯，造成了行業(yè)“卡脖子”問題，限制了我國CGT行業(yè)的長期健康發(fā)展，加之醫(yī)療領域“十四五”規(guī)劃實施方案的出臺，加速實現(xiàn)細胞與基因治療行業(yè)設備原料的國產(chǎn)替代迫在眉睫。此外，與傳統(tǒng)生物藥不同，細胞治療用的是人的“活”細胞，不能通過過濾等手段除菌，或者獲得CGT藥物后再次處理應用，這就要求CGT藥物在生產(chǎn)過程及原料輔料的選擇上要尤為謹慎，保證CGT藥物的安全性和有效性。在目前的情況下，CGT療法大多來自于學術研究環(huán)境。在臨床前階段，使用的許多材料都標明僅供研究使用（RUO），而且通常成分不明確且不受控。在臨床階段，這些材料則必須替換為 GMP 級別的，但是在此階段可能很難找到替代的供應商或具有同等性能的認證材料。當轉為使用 GMP 級別的材料時，不僅會拖長研發(fā)時間，也會帶來更高的研發(fā)成本。

同立海源生物十余年專注細胞與基因治療（CGT）上游核心試劑原料的研發(fā)和生產(chǎn)，獨具核心競爭力。通過ISO13485和ISO9001雙質(zhì)量管理體系認證，生產(chǎn)上嚴格執(zhí)行藥品標準，可為CGT用戶提供高質(zhì)量高活性的重組蛋白/GMP級細胞因子，免疫磁珠，細胞培養(yǎng)試劑盒，基因改造試劑/酶系列等產(chǎn)品，覆蓋了包括細胞分離與激活、細胞改造、細胞擴增、細胞培養(yǎng)在內(nèi)的CGT主要生產(chǎn)流程，具備更明顯的價格優(yōu)勢，可保證貨期，供應鏈穩(wěn)定可控。此外，提供產(chǎn)品的同時，可以向客戶提供技術層面服務，為細胞與基因治療客戶提供整體解決方案，助力CGT客戶加快國產(chǎn)替代步伐，贏得市場先機。