華中科技大學同濟醫(yī)院劉爭教授團隊、昆士蘭大學余迪教授團隊聯(lián)合復旦大學華山醫(yī)院張文宏教授團隊、上海交通大學仁濟醫(yī)院沈南教授團隊等共同合作完成首個具有創(chuàng)新性和原創(chuàng)性重大研究成果，其闡明了硒蛋白GPX4特異性調(diào)控濾泡輔助性T（TFH）細胞穩(wěn)態(tài)的新機制，并首次證實補硒可顯著上調(diào)T細胞內(nèi)GPX4水平促進TFH細胞功能，進而促進健康人群接種疫苗后的抗體分泌水平，提高疫苗免疫作用。相關研究成果已發(fā)表在國際頂級免疫學期刊《Nature Immunology》（自然雜志子刊，IF：25.606，JCR 1區(qū)）。

圖1｜國際知名期刊《Nature Immunology》（IF:25.606，JCR1區(qū)）
 

目前，預防病毒感染最有效的手段之一就是疫苗接種，其核心機制是通過誘導T_FH細胞介導體液免疫應答，進一步產(chǎn)生保護性抗體及免疫記憶。但是，如何通過干預T_FH細胞介導的體液免疫應答，提高疫苗的免疫保護力，一直都是科學家們努力探索的方向。

然而目前臨床上仍無有效方法調(diào)控T_FH細胞，究其原因，在于維持T_FH細胞的穩(wěn)態(tài)機制尚不明確。因此，明確T_FH細胞分化及死亡機制，是開發(fā)新型疫苗和提高疫苗保護力的關鍵。

2017年，研究團隊初步發(fā)現(xiàn)人體可以通過補充硒元素特異性激活T_FH細胞功能，且對其他T細胞亞群無顯著性影響。這個有趣的發(fā)現(xiàn)提示研究者：硒元素與T_FH細胞亞群存在某種神秘的關聯(lián)，可能是解密硒調(diào)控免疫功能的關鍵突破點。

研究者在進一步研究后發(fā)現(xiàn)，T_FH細胞存在一種不同于其他T細胞亞群的新型細胞程序性死亡方式-鐵死亡（ferroptosis）。其中，TCR （T細胞抗原受體）和PD-1/L1共同作用是誘發(fā)T_FH細胞內(nèi)脂質ROS水平顯著上升、從而發(fā)生鐵死亡的關鍵因素。

▲鐵死亡的主要機制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質過氧化，從而誘導細胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽過氧化物酶4-GPX4）的表達量的降低。

另外，研究證實，硒蛋白GPX4是清除生物膜上脂質ROS的主要蛋白酶，是鐵死亡至關重要的調(diào)節(jié)因素。研究者在T細胞特異性缺失GPX4小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，GPX4缺陷小鼠體內(nèi)T_FH細胞數(shù)量和比例均顯著低于正常小鼠，導致B細胞功能缺陷，無法產(chǎn)生高親和力保護性抗體。

但是，通過補充硒元素能有效提高T細胞內(nèi)GPX4水平�；�于對機制的研究，研究者設計了一項補硒干預人群疫苗接種效果的臨床試驗。60名健康成年志愿者被隨機分成補硒組（30天的補硒（200 μg硒/天））和對照組（正常飲食），然后，所有志愿者接種當季流感疫苗。研究人員發(fā)現(xiàn)補硒組志愿者的免疫細胞中的GPX4水平顯著上調(diào)，會進一步激活T_FH細胞功能，并顯著促進了疫苗接種后的中和抗體滴度。

圖2｜免疫印跡實驗步驟及成像結果

成像結果顯示，實驗CD4⁺ T細胞中，對照組與補硒組GPX4蛋白的表達水平，對照組的水平保持穩(wěn)定，補充硒后， GPX4 表達水平上調(diào)

文章中，通過Western Blot實驗對CD4⁺ T 細胞GPX4蛋白表達水平進行成像檢測，其實驗成像檢測系統(tǒng)為博鷺騰GelView 6000 Pro全自動化學發(fā)光成像系統(tǒng)。

該研究為人們對于細胞程序性死亡方式和T_FH細胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了新視野和新的認知。并且為人類可以通過科學補充硒元素來提高人體抗體免疫反應的方式提供了新的重要依據(jù)。特別是在目前全球新冠疫苗大規(guī)模接種的大背景下，本研究對提高新冠疫苗的免疫保護力、優(yōu)化新冠疫苗接種效果具有重要的科學意義和臨床價值。

參考文獻：https://doi.org/10.1038/s41590-021-00996-0