諾華CAR-T療法CTL-019獲得FDA腫瘤專家的全票推薦批準，意味著這種革命性的腫瘤治療手段基本得到了國際最嚴格的藥監(jiān)機構的認可，距離正式獲批上市僅一步之遙。目前，CAR-T正以前所未有的熱度席卷全球，引起制藥公司、投資人、臨床醫(yī)生和患者的廣泛關注。

毫無疑問，CTL-019的成功會讓諾華、賓夕法尼亞大學、Carl June、Emily Whitehead這些名字載入醫(yī)學史冊。但同時需要謹記，CAR-T和其他重大科學發(fā)現(xiàn)或者醫(yī)學突破一樣，是建立在團隊協(xié)作和前人不懈探索的基礎之上的，有很多科學家在幕后默默地做出了貢獻，這當中不乏來自中國、俄羅斯、加拿大等國的優(yōu)秀科學家。

許中偉教授就是Carl June團隊中的中國科學家的代表。許教授畢業(yè)于第一軍醫(yī)大學（現(xiàn)南方醫(yī)科大學）和北京醫(yī)科大學，早在90年代初就開始在北醫(yī)三院開拓性地進行以逆轉錄病毒為載體的“自殺性”基因治療和LAK細胞治療。1996年出國在日本開始CAR-T-CEA技術的相關研究，是世界上早期進行CAR-T研究的科學家之一。

正是由于當時擁有CAR-T技術開發(fā)背景和細胞治療的人才比較稀缺，許中偉教授在2005年收到了賓大Carl June教授的特別邀請，應邀加入其CAR-T研發(fā)團隊擔任項目主管，重點負責CAR-T載體設計與構建、慢病載體生產(chǎn)與轉染工藝的改良等上游技術的研發(fā)與質量控制。由于許教授堅實的分子生物學和病毒載體生產(chǎn)與制備的功底，在短短的數(shù)月內，多種不同信號域組合的CAR-T結構和高滴度、高穩(wěn)定性及高轉染率的CAR-T細胞生產(chǎn)工藝方案應運而生，這一系列技術難題的攻克，為篩選出最有功效的CAR-T結構和克服CAR-T細胞生產(chǎn)的技術瓶頸并使CAR-T療法最終走向臨床應用、成功治愈小女孩Emily Whitehead等病人做出了重要貢獻。

在看到CAR-T等免疫細胞治療技術的巨大臨床應用潛力后，許中偉教授在2015年全職回國創(chuàng)業(yè)，領導建立美賽爾特生物技術有限公司，決意建立我國自己的民族性免疫細胞治療企業(yè)，造福國內患者。并于2016年與北大人民醫(yī)院血研所合作，在國際上開創(chuàng)性地開展了單倍體半相合的異體CAR-T療法，解決了異體CAR-T供體難求的現(xiàn)實問題，此方法被業(yè)內稱為異體CAR-T治療的“北京方案”，使我國異體CAR-T技術走在了國際前列。目前，這名接受CAR-T一次性治療的3歲白血病患兒已經(jīng)存活12個月且無癌癥復發(fā)。

異體CAR-T是中國領先世界的一個機會

大家提到的CAR-T治療通常是指自體CAR-T細胞治療，基本過程是采集患者自己的外周血，分離T細胞，并完成CAR-T細胞的制備和回輸。這是一種非常個性化的腫瘤治療手段，優(yōu)點是自體細胞無免疫排斥反應，缺點是在特殊情況下，如嬰幼兒患者或者70歲以上的老齡患者，或者是化療、放療后的病人，其T細胞的數(shù)量和質量都可能達不到CAR-T細胞治療的要求和效果，從而失去治療機會。所以，異體CAR-T治療可以解決這樣的難題。

目前，法國Cellectis公司在通用型CAR-T的開發(fā)上走在了前列。兩名分別為11個月、16個月的兒童白血病患者在接受治療后，僅發(fā)生輕度排斥反應，最終持續(xù)緩解時間分別達到了18和12個月。今年3月份，Cellectis公司的通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國FDA的批準進入臨床試驗，預示著異體CAR-T技術臨床應用的可能。

Cellectis的技術特點是通過TALEN基因編輯技術，對健康捐贈者的T細胞進行基因編輯，敲除TCR-α鏈的表達，以降低或者消除異體細胞輸注引起的異體排斥作用而只發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，更多的是采用新一代基因編輯技術—CRISPR技術進行異體CAR-T細胞的制備。CRISPR技術操作簡單方便、可以多靶點同時敲除（如TCR鏈及HLA-1等），相對成本也低，是未來通用型CAR-T細胞的主要技術方向。

通用型CAR-T細胞也并非完美無缺陷，比如：1）供體隱匿性感染的安全問題；2）GVHD或者GVD的產(chǎn)生機制復雜，一或者兩個基因的敲出并不能完全消除這種雙向排斥作用；3）uCAR-T細胞庫的數(shù)量、復蘇和代次問題，對臨床應用和治療效果會有一定的影響。4）基因編輯時的“脫靶”效應可能引起的一系列潛在安全性問題。

此外，國際上進行過HLA全相合供者的異體CAR-T治療。但是，如同全相合的骨髓移植，其合適配體的概率只有十萬分之一，茫茫人海，難覓供者，重危病人實難等待。

許中偉教授與北大人民醫(yī)院血液所黃曉軍所長聯(lián)合制定的“北京方案”在異體CAR-T治療上另辟蹊徑，不需要進行基因編輯，不需要細胞的凍存及復蘇，只要患者有可以提供T細胞的健康的父母、兒女，或者兄弟姐妹，就可以進行CAR-T治療而無需抽自己的血制備細胞。此外，適度的GVL的存在，也可增強殺滅腫瘤細胞的效果。

接受許中偉教授“北京方案”方案治療的是一名3歲的急性淋巴細胞性白血�。ˋLL）患兒。這名患者當時已經(jīng)做過干細胞移植，干細胞來源也是其父親，患者骨髓移植的預后并不好，并且在術前接受了多次化療，T細胞數(shù)量極少，自身免疫能力微弱。為了救活這名患者，許中偉教授和黃曉軍所長經(jīng)過細致研究制定出治療方案，決定提取患者父親的外周血T細胞進行了細胞制備，回輸后除了CAR-T治療本身的不良反應，還為應對移植物抗宿主反應（GVHD）做了充分及時的措施，最終獲得成功，至今12個月未有復發(fā)。

雖然這種異體CAR-T的方式依然類似于自體，并沒有滿足CAR-T治療去個體化的需求，但是這一小步也是大膽的嘗試和創(chuàng)新。許中偉教授指出“在藥物發(fā)展史上，小分子藥物我們和美國的發(fā)展差距大約是90年，大分子藥物我們相差了20-30年，但在類似CAR-T這樣的第三種形態(tài)的基因與細胞藥物上，我們有潛力追趕美國。我們和美國的研發(fā)幾乎是同步的，甚至在異體CAR-T和實體瘤適應癥的開發(fā)上還能更勝一籌�！�

國內CAR-T的政策東風何時來？

在許中偉教授看來，中國在CAR-T開發(fā)上具有諸多優(yōu)勢，不缺技術，不缺資金，因為有不少在國外接受先進技術培訓和研發(fā)理念的優(yōu)秀科學家回國，相當于直接縮小了和西方國家的技術差距。但中國目前亟待落實的就是一套科學的細胞療法監(jiān)管體系。

提到這一點，我們有必要回顧一下細胞療法在國內監(jiān)管政策的變遷：

90年代初，國內部分醫(yī)院開始了LAK、TIL細胞等免疫細胞治療的早期探索；

2003年，SFDA（原CFDA）發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》，首次將免疫細胞治療列入監(jiān)管范圍；

2005年開始，SFDA停止受理細胞療法的審批，細胞治療監(jiān)管暫停；

2005年底，衛(wèi)生部（原衛(wèi)計委）辦公廳給黑龍江省廳的263號文件批示：如腫瘤免疫復蘇療法的體外細胞培養(yǎng)這類移植免疫技術屬于臨床技術，衛(wèi)生部開始著手細胞治療的部分監(jiān)管；

2009年，衛(wèi)生部印發(fā)《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》，自體免疫細胞治療技術被列為首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術，細胞治療監(jiān)管似乎有了規(guī)章可依，只是換了一個部門；

2015年，魏則西事件發(fā)生；

2015年5月，衛(wèi)計委取消第三類技術準入審批，叫停細胞治療在臨床上的應用，規(guī)定細胞治療只能用于臨床研究；

2016年12月，CFDA發(fā)出《細胞制品研究與評價技術指導原則》 (征求意見稿)，指出提及“范圍”內細胞制品遵從藥品的管理規(guī)范，監(jiān)管權力從趨勢上看也是再度回歸CFDA。

由于這種監(jiān)管政策上的不連續(xù)性和不確定性，CAR-T療法在國內才一直存在“是按藥品歸藥監(jiān)局管還是按技術歸衛(wèi)計委管”的爭論。

我們也可以看一下FDA是如何對細胞制品進行監(jiān)管的。美國FDA目前對細胞制品施行的是基于風險的分層管理模式：按照干擾最小化（minimally manipulated）和作用同源性（homologous use）兩個基本原則，將細胞制品分為高危和低危兩大類。根據(jù)美國公共衛(wèi)生服務法（PHS），高危組按照第351條進行監(jiān)管，此時細胞制品即是藥品，需要申請IND；低危組是符合制備過程干預最小化、僅同源性使用等條件的細胞制品，按照第361條進行監(jiān)管，無需進行IND申請。PHS 351制品由 FDA生物制品評估研究中心(CBER)統(tǒng)一負責審批， PHS 361制品可以在醫(yī)院直接進行臨床應用。CAR-T治療屬于高危組，由CBER受理審批。

組織上，CBER下設細胞、組織與基因治療辦公室，該辦公室由人類組織管理、臨床評估與藥理、細胞與基因治療三個部門組成，其中的細胞與基因治療部門負責接收細胞治療產(chǎn)品的審批與準入，快速審批程序時間為6 ~ 10個月。

法規(guī)之外，F(xiàn)DA不斷和細胞治療領域的企業(yè)、研究機構溝通，據(jù)此制定出多達15項以上有關細胞治療的指南和規(guī)范。這些指南在產(chǎn)品研發(fā)和質量控制上具有指導意義，也為專家評估提供了參考。

“即使監(jiān)管體系最為先進完善的FDA，也是在摸索中建立了細胞療法的科學監(jiān)管路徑。從法規(guī)到行業(yè)指南不同層次的框架，專職專責的工作小組、分級分類管理模式，構成了一個比較完整的監(jiān)管體系。我們可以借鑒美國的先進經(jīng)驗，結合國內的情況，建立屬于我們自己的一套“雙軌制”政策，既利于基因-細胞藥物的安全、健康發(fā)展，又利于廣大患者及時受惠于最新的科技成果”，許中偉教授建議道。

CAR-T雖然是一種全新的藥物形態(tài)，但國內的CAR-T企業(yè)早已蓄勢待發(fā)，一旦法規(guī)政策與審批路徑變得清晰起來，中國離第一個CAR-T產(chǎn)品上市也不會太遠了