EthoVision XT及DanioVision聯(lián)合探究大麻酚對(duì)斑馬魚(yú)毒性及行為影響
大麻的使用和濫用
大麻（Cannabis sativa）葉子有精神活性作用，因而成為人類(lèi)歷史上濫用最嚴(yán)重的藥物之一。大麻的各種產(chǎn)品和提取物因其對(duì)一系列綜合征的有益或有效的治療作用而引起了人們的極大興趣，包括Dravet綜合征、癲癇、焦慮、精神分裂癥、慢性疼痛，甚至癌癥，以及娛樂(lè)目的。在大多數(shù)國(guó)家，大麻的醫(yī)療和娛樂(lè)用途是非法的，但如今大麻的世界市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到 300 億美元，非法販運(yùn)的利潤(rùn)甚至更高。
大麻葉含有多種化合物或大麻素，可產(chǎn)生人們使用它的效果。您可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)THC（四氫大麻酚），它是引起“興奮”感覺(jué)的主要精神活性物質(zhì)。另一種眾所周知的大麻素是CBD（大麻二酚），它不具有精神活性作用，而是用于健康益處，例如緩解疼痛、治療焦慮和抑郁、幫助治療痤瘡等。
大麻酚
大麻酚（CBN）是一種不太為人所知的化合物。它實(shí)際上是THC的降解產(chǎn)物，其在大麻葉中的濃度會(huì)隨著植物的老化而增加。其形成也受到儲(chǔ)存條件的強(qiáng)烈影響。人們對(duì)大麻植物的關(guān)注度越來(lái)越高，研究CBN對(duì)生物體的影響對(duì)于解決潛在的健康問(wèn)題非常重要，因此應(yīng)該對(duì)CBN和其他相關(guān)降解產(chǎn)物進(jìn)行更多研究。
Ioannina大學(xué)的研究
人類(lèi)有兩種大麻素受體，CB1和CB2，它們參與大腦中的各種調(diào)節(jié)機(jī)制。CB1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，也存在于斑馬魚(yú)中，使其成為研究CBN對(duì)多種健康方面影響的合適模型。
在Ioannina大學(xué)的動(dòng)物學(xué)和分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，對(duì)CBN的毒性、對(duì)心臟生理學(xué)的影響、形態(tài)畸形、行為變化和斑馬魚(yú)幼魚(yú)代謝途徑的改變進(jìn)行了研究。
對(duì)斑馬魚(yú)行為學(xué)部分的研究，Chousidis和他的同事使用了諾達(dá)思的動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)和斑馬魚(yú)行為軌跡跟蹤系統(tǒng)(DanioVision)研究了斑馬魚(yú)幼魚(yú)的行為變化。使用Ethovision XT在6 dpf時(shí)評(píng)估基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。將每種濃度的幼魚(yú)和對(duì)照幼魚(yú)轉(zhuǎn)移到隔離的行為篩選室。幼魚(yú)在黑暗環(huán)境中保持1小時(shí)，然后進(jìn)行視頻跟蹤。之后將它們放入24孔板中，每個(gè)孔中放置一只幼魚(yú)。將板轉(zhuǎn)移到DanioVision中，該系統(tǒng)配有溫度控制裝置。視頻跟蹤周期設(shè)置如下：10 分鐘黑暗、10分鐘光照和10分鐘黑暗。跟蹤是為了分析對(duì)外部刺激（例如光）的反應(yīng)，并模擬正常條件下的明暗循環(huán)。使用紅外攝像機(jī)記錄每只幼魚(yú)的追蹤位置。
研究結(jié)果
在這項(xiàng)研究中，暴露于 CBN 的斑馬魚(yú)胚胎的心跳以劑量依賴(lài)性方式減少。心率的變化可能是由于隱藏的病理狀況而發(fā)生的。因此，將斑馬魚(yú)胚胎暴露于CBN可能會(huì)影響心臟的形態(tài)和功能，導(dǎo)致心跳減慢。另外，斑馬魚(yú)幼魚(yú)的畸形率以劑量依賴(lài)性方式顯著增加，暴露于濃度大于 0.75 mg/l 的CBN時(shí)，會(huì)引起心包水腫、卵黃囊異常和尾部彎曲等異常。濃度高于此閾值會(huì)導(dǎo)致心臟變長(zhǎng)、變短，心室與心房分離。
大麻（Cannabis sativa）葉子有精神活性作用，因而成為人類(lèi)歷史上濫用最嚴(yán)重的藥物之一。大麻的各種產(chǎn)品和提取物因其對(duì)一系列綜合征的有益或有效的治療作用而引起了人們的極大興趣，包括Dravet綜合征、癲癇、焦慮、精神分裂癥、慢性疼痛，甚至癌癥，以及娛樂(lè)目的。在大多數(shù)國(guó)家，大麻的醫(yī)療和娛樂(lè)用途是非法的，但如今大麻的世界市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到 300 億美元，非法販運(yùn)的利潤(rùn)甚至更高。
大麻葉含有多種化合物或大麻素，可產(chǎn)生人們使用它的效果。您可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)THC（四氫大麻酚），它是引起“興奮”感覺(jué)的主要精神活性物質(zhì)。另一種眾所周知的大麻素是CBD（大麻二酚），它不具有精神活性作用，而是用于健康益處，例如緩解疼痛、治療焦慮和抑郁、幫助治療痤瘡等。
大麻酚
大麻酚（CBN）是一種不太為人所知的化合物。它實(shí)際上是THC的降解產(chǎn)物，其在大麻葉中的濃度會(huì)隨著植物的老化而增加。其形成也受到儲(chǔ)存條件的強(qiáng)烈影響。人們對(duì)大麻植物的關(guān)注度越來(lái)越高，研究CBN對(duì)生物體的影響對(duì)于解決潛在的健康問(wèn)題非常重要，因此應(yīng)該對(duì)CBN和其他相關(guān)降解產(chǎn)物進(jìn)行更多研究。
Ioannina大學(xué)的研究
人類(lèi)有兩種大麻素受體，CB1和CB2，它們參與大腦中的各種調(diào)節(jié)機(jī)制。CB1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，也存在于斑馬魚(yú)中，使其成為研究CBN對(duì)多種健康方面影響的合適模型。
在Ioannina大學(xué)的動(dòng)物學(xué)和分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，對(duì)CBN的毒性、對(duì)心臟生理學(xué)的影響、形態(tài)畸形、行為變化和斑馬魚(yú)幼魚(yú)代謝途徑的改變進(jìn)行了研究。
對(duì)斑馬魚(yú)行為學(xué)部分的研究，Chousidis和他的同事使用了諾達(dá)思的動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)和斑馬魚(yú)行為軌跡跟蹤系統(tǒng)(DanioVision)研究了斑馬魚(yú)幼魚(yú)的行為變化。使用Ethovision XT在6 dpf時(shí)評(píng)估基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。將每種濃度的幼魚(yú)和對(duì)照幼魚(yú)轉(zhuǎn)移到隔離的行為篩選室。幼魚(yú)在黑暗環(huán)境中保持1小時(shí)，然后進(jìn)行視頻跟蹤。之后將它們放入24孔板中，每個(gè)孔中放置一只幼魚(yú)。將板轉(zhuǎn)移到DanioVision中，該系統(tǒng)配有溫度控制裝置。視頻跟蹤周期設(shè)置如下：10 分鐘黑暗、10分鐘光照和10分鐘黑暗。跟蹤是為了分析對(duì)外部刺激（例如光）的反應(yīng)，并模擬正常條件下的明暗循環(huán)。使用紅外攝像機(jī)記錄每只幼魚(yú)的追蹤位置。
研究結(jié)果
在這項(xiàng)研究中，暴露于 CBN 的斑馬魚(yú)胚胎的心跳以劑量依賴(lài)性方式減少。心率的變化可能是由于隱藏的病理狀況而發(fā)生的。因此，將斑馬魚(yú)胚胎暴露于CBN可能會(huì)影響心臟的形態(tài)和功能，導(dǎo)致心跳減慢。另外，斑馬魚(yú)幼魚(yú)的畸形率以劑量依賴(lài)性方式顯著增加，暴露于濃度大于 0.75 mg/l 的CBN時(shí)，會(huì)引起心包水腫、卵黃囊異常和尾部彎曲等異常。濃度高于此閾值會(huì)導(dǎo)致心臟變長(zhǎng)、變短，心室與心房分離。
暴露于大麻酚的斑馬魚(yú)胚胎的形態(tài)畸形。(A-B)對(duì)照幼魚(yú)；(C-D)暴露于0.25 mg/l的幼魚(yú)，無(wú)畸形或畸形非常輕微；(E-F)暴露于0.75 mg/l的幼魚(yú)，有指示性心包水腫；(G-H) 暴露于1 mg/l的幼魚(yú)，有指示性心包水腫和尾巴彎曲；(I-J)暴露于1.2 mg/l的幼魚(yú)，有指示性心包水腫、卵黃囊水腫和尾巴彎曲。箭頭表示畸形。
在行為學(xué)研究方面，黑暗條件下的幼魚(yú)移動(dòng)距離更長(zhǎng)（圖3a），且與光照條件下的幼魚(yú)相比速度更快（圖3b）。然而，隨著CBN濃度的增加，覆蓋的距離顯著減少（圖3c）。在黑暗條件下，覆蓋的距離比在光照條件下大得多。同樣，在黑暗條件下速度隨著 CBN 濃度的增加而增加，在光照條件下降低（圖3d）。
圖1
在暴露于1.0 mg/l CBN 的斑馬魚(yú)的代謝組中檢測(cè)到了L-谷氨酸，表明CBN可能調(diào)節(jié)大腦發(fā)育變化。在暴露于CBN的胚胎中觀察到的谷氨酰胺-谷氨酸代謝的變化表明神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不平衡，這可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性或神經(jīng)元功能障礙。
總結(jié)
結(jié)果表明，CBN 既是一種興奮劑，又是一種鎮(zhèn)靜劑，幼魚(yú)分別表現(xiàn)出速度改變和心動(dòng)過(guò)緩。代謝組學(xué)分析顯示氨基酸發(fā)生了改變，這表示全身代謝和神經(jīng)病理生理的變化。總之，數(shù)據(jù)表明，隨著CBN暴露濃度的增加，毒性作用增強(qiáng)，在研究大麻對(duì)生物體的影響時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
- Chousidis, I.; Chatzimitakos, T.; Leonardos, D.; Filiou, M.D.; Stalikas, C.D.; Leonardos, I.D. (2020) Cannabinol in the spotlight: Toxicometabolomic study and behavioral analysis of zebrafish embryos exposed to the unknown cannabinoid. Chemosphere, 252, 126417.
- Fu, J.; Gong, Z.; Kelly, B.C. (2018) Metabolomic profiling of zebrafish (Danio rerio) embryos exposed to the antibacterial agent triclosan. Environmental Toxicology and Chemistry, 38(1), 240-249.
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