通過交叉科學研究，提出并發(fā)展生物醫(yī)學前沿新技術，是提高重大疾病治療效果的重要手段。膠質瘤是發(fā)病率和死亡率最高的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，其中膠質母細胞瘤（GBM）是最惡性的腫瘤，被稱為“癌中之王”。臨床上治療GBM以外科手術為主，同時輔助放化療，但是效果非常有限；以手術和替莫唑胺聯(lián)合治療為例，5年生存率小于5%。因此，亟需開發(fā)新型高效的GBM治療策略。近日，過程工程所生化工程國家重點實驗室與深圳市第二人民醫(yī)院合作，基于工程化的細胞外囊泡（EVs）發(fā)展了“免疫調控-化學動力-乏氧激活”多級聯(lián)動的治療新策略，為GBM的治療帶來了新思路。相關工作發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy (DOI: 10.1038/s41392-022-00894-3)。

 

GMB治療棘手的原因主要有三方面。首先，血腦屏障（BBB）的存在阻止了藥物進入中樞神經系統(tǒng)，需要發(fā)展更有效的藥物遞送策略；其次，單一化療藥物的使用易導致耐藥性的產生，需要聯(lián)合新的腫瘤殺傷手段；另外，GBM具有復雜的腫瘤微環(huán)境，對其快速生長和向周圍組織的浸潤起到重要作用，在治療的過程中不容忽視。

針對上述難題，過程工程所生化工程國家重點實驗室基于具有定向趨化能力的巨噬細胞EVs和工程化的設計，提出了“免疫調控-化學動力-乏氧激活”多級聯(lián)動的治療新策略，并聯(lián)合深圳市第二人民醫(yī)院交叉合作，進行了個體化創(chuàng)新藥物制劑的研發(fā)。

研究團隊首先基于膠質瘤患者的臨床樣本和小鼠模型進行了免疫組化的研究，發(fā)現(xiàn)膠質瘤惡性程度越高，腫瘤組織中浸潤的M2型巨噬細胞/M1型巨噬細胞的比例也相應更高，并且這些巨噬細胞大多來源于外周血。在此基礎上，研究團隊提出了以M1巨噬細胞EVs作為載體，一方面可以利用M1巨噬細胞的趨化特性在GBM部位大量蓄積，另一方面可以通過調控巨噬細胞表型實現(xiàn)GBM微環(huán)境的免疫調控。

圖1 膠質瘤樣本中巨噬細胞的表型及其來源分析：a. 膠質瘤患者臨床樣本中巨噬細胞表型分析示意圖；b. 不同級別膠質瘤中M1、M2和Ki67（細胞增殖指標）的分析；c. 基于TCGA數(shù)據(jù)庫分析不同級別膠質瘤中M2/M1比例；d. 基于TCGA數(shù)據(jù)庫分析膠質瘤患者瘤內M2/M1比例與生存曲線的關系；e. GBM組織中小膠質細胞和M1巨噬細胞的共定位分析；f. 免疫熒光染色分析GBM組織中小膠質細胞和M2巨噬細胞的共定位；g. 小鼠膠質瘤樣本中巨噬細胞表型分析示意圖；h. 在不同膠質瘤細胞系（U87MG、G422和GL261）中M1、M2和Ki67的分析；i. 免疫熒光染色分析不同鼠膠質瘤組織中小膠質細胞和M1或M2巨噬細胞的共定位情況；圖中標尺均為50 µm

研究團隊進一步在M1EVs的細胞膜和內腔差異化裝載了化學激發(fā)分子對（CPPO和Ce6）以及乏氧藥物（AQ4N），以此將腫瘤微環(huán)境調控、化學激發(fā)動力學及腫瘤乏氧治療合理有序地集成于M1EVs遞送系統(tǒng)中。上述仿生劑型（CCA-M1EVs）靜脈注射后，M1EVs可以攜帶上述組分穿過BBB進入GBM病灶，進而實現(xiàn)多級聯(lián)動治療：M1EVs調控免疫微環(huán)境產生大量過氧化氫，從而激發(fā)CPPO和Ce6生成自由基（ROS），同時該反應消耗氧氣激活細胞毒性藥物AQ4N。借助上述作用的協(xié)同，在小鼠原位膠質瘤模型和患者來源的（PDX）模型上顯著抑制了疾病的進程，大幅延長了生存期。

圖2 基于M1EVs的仿生劑型構建方案、抗腫瘤機制及PDX療效：a. 仿生劑型的構建示意圖；b. 仿生劑型在GBM模型中的累積及免疫調節(jié)、化學激發(fā)動力學和乏氧觸發(fā)化療的協(xié)同作用示意圖；c. 基于光聲成像分析仿生劑型在PDX小鼠GBM病灶中的累積；d. 各組PDX小鼠的抑瘤效果（20天核磁成像）；e. 各組PDX小鼠的生存期分析；f. 各組PDX小鼠的TUNEL分析（標尺50 µm）

王曉君博士和丁輝博士為該論文的共同第一作者，魏煒研究員、馬光輝研究員和李維平教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃和深圳市神經外科學重點實驗室的支持。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00894-3。
 

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