本文比較了兩種技術（隔離器和限制進出屏障系統(tǒng)RABS），旨在通過無菌工藝減少無菌藥品制造時受污染的風險。根據(jù)產(chǎn)品和應用類型確認了這兩種技術的主要不同之處和使用范圍，說明了集成到無菌工藝上的追溯和追蹤系統(tǒng)應用的趨勢。

 

縮寫詞RABS 在附件1的新草案中出現(xiàn)了19次。但在現(xiàn)有的版本中未提及。草案也建議同時使用這兩個術語--RABS和隔離器，清晰地確認了使用它們的趨勢。

RABS是限制進入屏障系統(tǒng)的簡稱，它不僅是物理隔離（手套、玻璃表面等）與單向氣流模式或層流的結合，而且其設置重點在于降低產(chǎn)品污染的風險。 這些措施包括針對活性和非活性粒子的監(jiān)測系統(tǒng)、經(jīng)過驗證的手動或自動凈化系統(tǒng)，僅在特殊情況下打開隔離物，通過風險評估記錄每個事件，以及用于物料進出的SOP。

 

根據(jù) ISPE（國際制藥工程協(xié)會），RABS有以下明顯的設計特點：

●剛性墻體

●關鍵區(qū)域的ISO 5單向氣流（操作室為ISO 7）

●液體產(chǎn)品的接觸部件，可以實現(xiàn)在線滅菌

●蒸汽滅菌和無菌組裝

●對接觸產(chǎn)品的部件進行蒸汽滅菌

●通過傳遞系統(tǒng)進出料，防止無菌表面進入潔凈等級更低的環(huán)境

●使用手套端口

●每個批次前對所有部件進行無直接接觸的滅菌

 

開放式和封閉式RABS的組合系統(tǒng)

在無菌生產(chǎn)線的設計中要考慮的重要一點是物料料的轉移方式：目的是將轉移和暴露于分類較低區(qū)域的時間最小化，從而降低污染的風險。

通常有三種傳輸設備：

1、移動層流推車或封閉容器

2、已滅菌的袋子和容器          

3、進入RABS 關鍵區(qū)進行就地滅菌（例如用過氧化氫凈化的預置腔）

 

無菌區(qū)的隔離器
與RABS不同的是，隔離器不必放在無菌區(qū)。這些設備被稱之為密閉隔離裝置，其使命就是隔離產(chǎn)品，防止操作員接觸產(chǎn)品。

隔離器被定義為可維持合格的受控環(huán)境密閉的腔體，并且與其周圍環(huán)境有區(qū)別，其設計和測試都達到了泄露率的國際標準，通常符合ISO 14644-7和ISO 10648-2標準。

這類隔離器用來處理高活性或具有危險毒性的產(chǎn)品。通常操作員的暴露水平低于1 µg/ m3。本文并不會探討這種類型的隔離器，但必須提到的是，這些單元通常位于工廠的的各個部分（例如，對原材料進行采樣、稱重或分配，過篩、研磨、混合、配制、混合、制粒、膠囊填充、壓片）。

如今要求同時滿足無菌和密閉條件逐漸增多，因為毒性高或無菌產(chǎn)品的要求。當發(fā)生事故或安全泄露，隔離器內(nèi)就會變成負壓，以保護操作員。

全無菌隔離生產(chǎn)線

追溯和跟蹤系統(tǒng)集成
除了系列規(guī)范中已經(jīng)涵蓋的關于避免假藥的產(chǎn)品可追溯性，追溯和跟蹤系統(tǒng)可以引入無菌工藝或相關工藝，以有助與生產(chǎn)和維護任務，通常這些操作員通過手套難以完成。

無菌區(qū)追蹤系統(tǒng)應用的一些例子包括：

分步驗證（手動或自動），這樣工藝的每個步驟都可以被記錄注冊，并且在未驗證前一步驟的情況下不允許繼續(xù)進行下一個步驟。這種方法大大降低了人為錯誤的風險。在某些特殊應用中，可以對整個過程進行視頻記錄，通過使用高清攝像頭和AI來驗證每個步驟。

用于部件的識別系統(tǒng)，例如用于手套位置的RFID（射頻識別），進行手套完整性測試，記錄手套的操作次數(shù)和滅菌次數(shù)。

用于與產(chǎn)品直接接觸的組件的識別系統(tǒng)，例如識別瓶裝的液體消毒劑、一次性袋子（SUS）或通過RFID識別已稱重產(chǎn)品。

使用熒光檢測光學技術連續(xù)和即時地監(jiān)測活性和非活性的顆粒。

使用監(jiān)控攝像頭檢查規(guī)定的手動操作的正確性。（例如，在無菌環(huán)境中灌裝或稱重部分）

使用RFID接頭在關鍵管線上，避免人工連接錯誤。如果管道連接錯誤，不會開啟閥門。

使用在線識別系統(tǒng)用于下個批次的準備；例如模具更換、消毒和凈化。

自動檢測系統(tǒng)，例如檢測因故障導致瓶塞缺失或沒有正確定位的西林瓶。然后將這種西林瓶從生產(chǎn)線中自動剔除。

通過審計追蹤日志識別任何事件和記錄，識別操作員和干預的確切時間。

總之，在最終發(fā)布批次或產(chǎn)品之前，必須考慮并分析隨時間推移記錄的監(jiān)視結果和事件。 數(shù)據(jù)必須集成到數(shù)據(jù)庫中，例如制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）的模塊或連接到MES的特定數(shù)據(jù)庫。

 

底線
在傳統(tǒng)的無菌區(qū)，整個室內(nèi)是A等級的單向氣流，操作員在室內(nèi)自由走動。這種無菌區(qū)正被隔離器或 RABS取代。

用于移動材料的機器臂示例

形式的轉變主要是因為這些設備有相同的目的：避免產(chǎn)品污染。同時它們還能優(yōu)化通風使用的能量，節(jié)約空間，通過使操作員不接觸產(chǎn)品提升產(chǎn)品安全。鑒于操作員是主要污染源，人們自然會想到是否可以實現(xiàn)工藝的全面自動化。無菌工藝過程中的許多任務都不是通過操作員完成的；操作員在工藝中不會增加價值，也不必在無菌區(qū)。

 

磁驅式西林瓶裝卸料系統(tǒng)

市場上這種轉變例子就是使用機器臂移動和/定位容器（例如托盤、西林瓶、試劑瓶），通過 磁驅式系統(tǒng)，使用 RABS或帶有手套的全自動隔離器,（操作過程中無需操作員介入）自動裝載/卸載西林瓶系統(tǒng)。

 

如果無法實現(xiàn)全自動，我們必須盡量減少人為干涉，并且總是基于風險評估做出決定，確認并解決危險，采取合適的正確預防行動。  

       
基于提高工藝安全的追溯和跟蹤系統(tǒng)，使用新技術是很明顯的趨勢，這些科技日益融合，提高操作員和產(chǎn)品的安全。GMP設施系統(tǒng)規(guī)范要求使用現(xiàn)有科技確保操作員和產(chǎn)品的安全。決定使用哪種科技應該考慮諸多因素，例如投資成本、產(chǎn)品強效性、不同產(chǎn)品或模具的在線工作靈活性，尤其是未來實現(xiàn)工藝自動化的可能性，旨在提高產(chǎn)品安全和質(zhì)量