全人抗體小鼠RenMab、RenLite和RenNano的應用領域區(qū)別
今年的秋天來的格外的早，小編對喝到了“秋天的第一杯奶茶”的你們真的有億點點羨慕。所以小編決定化羨慕為動力，在國慶/中秋前夕，給大家?guī)硪黄P于我們的大明星“全人抗體小鼠三姐妹”勁爆內幕的超級干貨~話不多說，來看看吧！
RenMab
RenMab小鼠在新藥研發(fā)中的應用：全人源單克隆性抗體
RenMab是百奧賽圖的全人抗體小鼠。如果您是抗體小白，簡單地說就是可以產生人抗體的小鼠。全人抗體小鼠已經被廣泛應用于治療性抗體研發(fā)的方方面面，基本上各大跨國藥企都有自己的全人抗體小鼠技術平臺，比如安進公司的Xenomouse，再生元公司的VelocImmune小鼠和施貴寶的HuMab小鼠家族等等。在全人抗體小鼠上也做出了很多耳熟能詳?shù)男滤幈热缰腛藥（Nivolumab），CTLA-4抗體Yevoy（Ipilimumab）和諾華的奧法木單抗（Ofatumumab）等。過去有很多朋友問，從全人抗體小鼠中產生的抗體在人體內會不會有免疫原性啊。我想各大跨國公司的產品已經回答了這個問題。
百奧賽圖的RenMab就是基于國內創(chuàng)新性抗體藥新藥研發(fā)的需求而研制的。相對于傳統(tǒng)的經由免疫野生型小鼠再做人源化來說，從全人抗體小鼠中獲得功能性抗體不僅僅具有資源和時間線的優(yōu)勢，而且大大提高了成藥性。相對于體外人源化和工程改造而言，小鼠自身免疫系統(tǒng)對抗體進行了天然的親和力成熟和穩(wěn)定性、特異性篩選。RenMab小鼠的產出率和所產生抗體的成藥性已經在多個場合講過了，并且已經被新冠病毒中和抗體這個項目所一再證實，在這里就不一一贅述。
用新冠病毒中和抗體這個項目做個例子，咱們簡單講講RenMab的產出率如何吧。抗體新藥研發(fā)是個減法過程，前端抗體做得到不到位，直接關系到后端的臨床產出，讓我們用數(shù)據(jù)說話。
有朋友說，哦，你沒有做出來新冠病毒S2的中和抗體呀，RenMab小鼠還是不行啊。這個，瀑布汗，好像世界上還沒有科學家做出針對新冠S2結構域的中和抗體。另外，再生元的雞尾酒療法使用的兩個抗體，只有一個來自于他家的VelocImmune小鼠，另一個是從康復期病人中分離出來的。百奧賽圖的新冠病毒抗體雞尾酒療法的兩個抗體都是從RenMab中產生的。這應該足夠說明RenMab小鼠的抗體產出率了吧。
據(jù)說百奧賽圖的新冠抗體在投文章，還有最新的結構數(shù)據(jù)。敬請期待噢。
RenLite
RenLite小鼠在新藥研發(fā)中的應用：雙特異性抗體
談到雙特異性抗體，大家通常會開玩笑說歡迎來到雙特異性抗體動物園。在過去二十多年的探索里，領域里的先驅們探索了各種各樣的雙特異性抗體成藥形式。雙/多特異性抗體一直是國內新藥研發(fā)的熱點，在這里就不多贅述，有心人可看領域內的綜述（Kontermann R and Brinkmann U, 2015; Nie S. et al, 2020）。下圖中的雙特異性抗體的作用機制來自于Brinkmann博士的綜述文章。新的作用機制也在被不停探索中，比如賽諾菲的CD3/CD28三特異性抗體（Wu L. et al, 2020）就創(chuàng)造性地利用了T細胞激活的雙信號通路來達到對腫瘤細胞的最佳殺傷。
RenLite小鼠在新藥研發(fā)中，可以應用于以上提到的各種作用機制特別是T/NK細胞介導的腫瘤細胞殺傷。筆者請大家多關注一下單價雙特異性抗體（monovalent bispecific antibody）在雙抗ADC領域的應用。對于傳統(tǒng)的ADC領域來說，一個理想的靶點是只在腫瘤細胞表達但是在正常組織不表達的蛋白，可惜這樣的靶點現(xiàn)在已經可遇不可求了。腫瘤中存在共表達靶點A和靶點B，但是在正常組織中靶點A和B不共同表達的情況。在這種情況下，單價雙特異性抗體可以利用靶點A和靶點B在腫瘤細胞表面的共表達豐度而特異性地識別腫瘤細胞，從而避免對正常組織的毒性作用。這是提高傳統(tǒng)ADC治療窗口的一個新穎思路。
對于RenLite小鼠所產生的共同輕鏈抗體，我們很快會有一次專題網課，敬請期待。如果有雙特異性抗體工程方面的問題，歡迎來百奧賽圖聊天啊。
RenNano
RenNano小鼠在新藥研發(fā)中的應用：新穎成藥形式
盡管在過去三十多年中傳統(tǒng)的單克隆抗體或者雙/多特異性抗體做為主流的成藥形式在治療性生物大分子藥物研發(fā)中獨領風騷，單域抗體和納米抗體基于其結構域小、穩(wěn)定性好、給藥途徑靈活和生產成本低等特點逐漸顯示出獨特優(yōu)勢。2019年美國FDA批準了賽諾菲公司的卡普賽珠單抗（caplacizumab）用于治療罕見血栓性微血管病，這打開了單域抗體（sdAb）和納米抗體（nanobody/VHH）在治療性大分子藥物研發(fā)中的思路。
納米抗體的研究最早由比利時科學家從駱駝科動物如駱駝和羊駝中發(fā)現(xiàn)有一類天然輕鏈缺失的抗體（VHH），后在鯊魚和其它軟骨魚類發(fā)現(xiàn)了類似的抗體（VNAR）。相對于傳統(tǒng)的單克隆抗體，單域抗體的分子量只有12-15KDa，抗體大小只有2X4nM，這使得單域抗體的組織/腫瘤滲透性非常好，可以輕易穿透血腦屏障。由于其分子小的優(yōu)勢，單域抗體可以與靶點蛋白上的獨特表位結合，比如傳統(tǒng)單抗所不能結合的結構凹陷或者裂縫。
基于駱駝屬動物的納米抗體和基于鯊魚的VNAR雖然在臨床研究中被廣泛探索，人源化以及跨種屬所帶來的免疫原性仍然是一個挑戰(zhàn)。RenNano小鼠是百奧賽圖為解決此類挑戰(zhàn)特別研發(fā)的全人源單域抗體鼠。RenNano具有和RenMab、RenLite完全相同的重鏈多樣性，經體內免疫系統(tǒng)優(yōu)化所產生的單域抗體具備成藥性好、穩(wěn)定性高、后期生產成本低周期短等特點。在新藥研發(fā)中，RenNano主要被用于以下研究領域：
（1）雙/多特異性抗體研發(fā)，單域抗體就像樂高模塊一樣，可以很容易地與單抗或者scFv組合而不必擔憂重輕鏈錯配的問題；
（2）單靶點雙表位抗體的研發(fā)，特別是針對單抗不能有效阻斷/激活的靶點比如GPCR類靶點和離子通道等。單域抗體通常在上述困難靶點的結構研究中被用來穩(wěn)定GPCR和離子通道的構象。
（3）組織/器官特異性給藥，比如跨血腦屏障或者疾病/腫瘤組織靶向性給藥。這通常是通過把疾病組織特異結合的單域抗體和治療性單域抗體串聯(lián)而達到目的。
（4）新型給藥途徑。傳統(tǒng)的單抗的給藥局限于靜脈注射和皮下給藥。單域抗體由于其分子小、穩(wěn)定性高和快速滲透等特點，更適合于經由呼吸道吸入給藥、透皮給藥、口服和眼內注射等等。
（5）單域抗體ADC。利用單域抗體組織滲透性好、清除快的特點，快速把小分子藥物遞送到疾病部位。
（6）伴隨診斷。單域抗體與同位素分子偶聯(lián)，可以做為免疫檢查點抑制劑的伴隨診斷而使用，從而為臨床醫(yī)生提供用藥指導，這比用傳統(tǒng)的生物標記物的方法更具有優(yōu)勢。本次爆料到這里就結束啦，大家是不是還意猶未盡呢？我們全人抗體小鼠三姐妹的本領果然是不容小覷，請持續(xù)關注百奧賽圖，全人抗體小鼠三姐妹的勁爆內幕未完待續(xù)哦。
