EVIDENT助力揭示少突膠質(zhì)前體細(xì)胞調(diào)控免疫反應(yīng)及硬化癥脫髓鞘新機(jī)制
2025年4月2日，由陸軍軍醫(yī)大學(xué)牛建欽教授、萬(wàn)瑛教授與中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院易陳菊研究員聯(lián)合帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在Science translational medicine上發(fā)表題為“Oligodendroglial precursor cells modulate immune response and early demyelination in a murine model of multiple sclerosis”的研究論文，首次揭示了少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（Oligodendrocyte precursor cell, OPC）在多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis, MS）早期病理過(guò)程中觸發(fā)免疫反應(yīng)級(jí)聯(lián)激活，并導(dǎo)致快速脫髓鞘的新機(jī)制。
MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘為核心病理特征的自身免疫性疾病，全球患者超280萬(wàn)。其典型表現(xiàn)為免疫細(xì)胞異常浸潤(rùn)引發(fā)的神經(jīng)髓鞘損傷、軸突退化甚至不可逆的神經(jīng)功能障礙(1)。盡管現(xiàn)有療法可延緩疾病進(jìn)展，但早期病理機(jī)制不明、缺乏特異性干預(yù)靶點(diǎn)仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。陸軍軍醫(yī)大學(xué)牛建欽教授團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，MS患者腦內(nèi)OPC存在Wnt信號(hào)通路異常激活現(xiàn)象，且其病理復(fù)雜性遠(yuǎn)超小鼠模型，但此類(lèi)病理性O(shè)PC如何驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展尚不清楚(2, 3)。近日，研究團(tuán)隊(duì)在Science translational medicine發(fā)表論文揭示：MS病理?xiàng)l件下，OPC的Wnt信號(hào)過(guò)度激活，分泌趨化因子CCL4，招募外周CD4⁺ T細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并與高Wnt信號(hào)通路的OPC協(xié)同作用，誘導(dǎo)外周巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性巨噬細(xì)胞亞群，導(dǎo)致病程早期的快速脫髓鞘反應(yīng)。更關(guān)鍵的是，團(tuán)隊(duì)利用臨床已獲批的CCR5拮抗劑馬拉韋羅（Maraviroc, MVC）成功阻斷該病理性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，為MS早期干預(yù)提供了全新策略。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建OPC特異性Wnt通路激活小鼠（PdgfraCreER;Apcfl/fl），發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）模型癥狀大大加重，并且脫髓鞘損傷從脊髓擴(kuò)展至腦，模擬真實(shí)MS患者病理特點(diǎn)（圖1）。相反，敲除OPC（PdgfraCreER;DTA小鼠）則大大緩解疾病進(jìn)程。這表明，Wnt過(guò)度激活的OPC是MS病理的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
圖1. Wnt過(guò)度激活的OPC導(dǎo)致MS疾病模型病理加重
通過(guò)RNA-seq測(cè)序、MS單細(xì)胞數(shù)據(jù)庫(kù)分析與免疫染色，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Wnt激活的OPC高表達(dá)趨化因子CCL4，而人類(lèi)MS患者的白質(zhì)病灶OPC中同樣存在CCL4異常上調(diào)（圖2）。值得注意的是，特異性敲除Ccl4基因可大大減少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并緩解脫髓鞘，提示靶向CCL4通路或?yàn)橹委熗黄瓶凇?br />
圖2. MS中Wnt過(guò)度激活的OPC高度表達(dá)分泌趨化因子CCL4
尤為關(guān)鍵的是，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)高維流式分析及雙熒光報(bào)告小鼠鑒定出一類(lèi)共表達(dá)NK1.1、CD11b和Gr-1的細(xì)胞毒性巨噬細(xì)胞亞群（cMacrophages）（圖3）。這類(lèi)細(xì)胞不僅高表達(dá)促炎因子（如TNFα、IL-18），還能直接誘導(dǎo)OPC凋亡和髓鞘破壞。
圖3. 免疫染色顯示cMacrophages為外周來(lái)源巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化
研究進(jìn)一步揭示，cMacrophages并非外周直接浸潤(rùn)，CD4⁺ T細(xì)胞（尤其Th1亞型）是cMacrophages活化的“關(guān)鍵推手”。通過(guò)基因敲除或抗體清除CD4⁺ T細(xì)胞，可大大減少cMacrophages數(shù)量并緩解EAE癥狀。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，高Wnt信號(hào)通路的OPC與Th1細(xì)胞協(xié)調(diào)作用，強(qiáng)力促進(jìn)巨噬細(xì)胞向毒性表型轉(zhuǎn)化，其效率遠(yuǎn)超Th1的直接作用。更值得注意的是，cMacrophages和Th1分泌的TNFα可反向激活OPC內(nèi)Wnt信號(hào)，形成“OPC-免疫細(xì)胞”互作的正反饋環(huán)路，持續(xù)加劇病程進(jìn)展。
基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了臨床已用于HIV治療的CCR5拮抗劑MVC。結(jié)果顯示，該藥物可有效阻斷CCL4-CCR5信號(hào)軸，減少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，大大延緩EAE疾病進(jìn)展。同時(shí)，馬拉韋羅的治療劑量與臨床現(xiàn)有方案高度匹配，具備快速轉(zhuǎn)化的潛力。
綜上所述，該研究首次闡明了OPC作為免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞的全新功能，發(fā)現(xiàn)了OPC通過(guò)Wnt信號(hào)激活并分泌趨化因子CCL4的機(jī)制，揭示了T細(xì)胞與cMacrophage協(xié)同作用于早期脫髓鞘損傷的具體細(xì)胞與分子機(jī)制，為多發(fā)性硬化癥的早期干預(yù)治療提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在藥物靶點(diǎn)。
神經(jīng)科學(xué)研究者需要對(duì)從單個(gè)細(xì)胞到整體組織、大腦、表層和深層區(qū)域進(jìn)行詳細(xì)觀察。本研究中組織樣本顯微圖像使用Evident的研究級(jí)全玻片掃描系統(tǒng)VS200拍攝。VS200可以對(duì)整個(gè)樣本進(jìn)行高速高分辨率全景掃描，以此取代對(duì)標(biāo)本多個(gè)區(qū)域分別進(jìn)行成像，便于科研工作者從宏觀到微觀對(duì)標(biāo)本進(jìn)行觀察研究。Evident現(xiàn)已推出全新SLIDEVIEW VS200 SILA超快光學(xué)層切全景掃描系統(tǒng)。
SLIDEVIEW VS200 SILA超快光學(xué)層切全景掃描系統(tǒng)
本研究中OPC、免疫細(xì)胞及其相關(guān)表達(dá)分子的共聚焦成像使用Evident超分辨顯微系統(tǒng)IXplore SpinSR采集， SpinSR 超分辨顯微鏡系統(tǒng)通過(guò)采用雙轉(zhuǎn)盤(pán)設(shè)計(jì)，具有超高分辨率（120nm）、快速成像（200fps）、多模式（寬場(chǎng)、共聚焦和超分辨率模式、）輕松切換等功能，極大的提高了科研工作者的工作效率。
超分辨轉(zhuǎn)盤(pán)共聚焦顯微成像系統(tǒng)SpinSR
本研究的第一作者為中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院助理研究員王琪。陸軍軍醫(yī)大學(xué)牛建欽教授（Lead Contact）、中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院易陳菊研究員和陸軍軍醫(yī)大學(xué)萬(wàn)瑛教授為通訊作者。
參考文獻(xiàn)
1. K. E. Attfield, L. T. Jensen, M. Kaufmann, M. A. Friese, L. Fugger, The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol 22, 734-750 (2022).
2. J. Niu et al., Aberrant oligodendroglial-vascular interactions disrupt the blood-brain barrier, triggering CNS inflammation. Nat Neurosci 22, 709-718 (2019).
3.J. Niu et al., Oligodendroglial ring finger protein Rnf43 is an essential injury-specific regulator of oligodendrocyte maturation. Neuron 109, 3104-3118 e3106 (2021).
文中數(shù)據(jù)圖像來(lái)自論文。
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