文獻信息
北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學科，國家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室的研究成果On the shoulder of ADC: The development of ¹²⁴I-IMMU-132, an iodine-124-labelled Trop-2-targeting molecular probe for micro-PET imaging（ADC: ¹²⁴I-IMMU-132，一種用于Micro PET成像的碘-124標記Trop-2靶向分子探針的開發(fā)）在學術期刊《BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY》（IF 6.9）發(fā)表。平生公司的小動物PET/CT（型號：Super Nova）產品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為北腫楊志主任，朱華研究員。第一作者為曾子晴，鄭勇，鄢謝橋。

文獻背景
背景:Trop-2與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展和不良預后密切相關。本研究旨在構建一種碘-124 (¹²⁴I)標記的抗體-藥物偶聯(lián)(ADC)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)探針，該探針可以在體內無創(chuàng)成像Trop-2，為臨床診斷高表達Trop-2腫瘤和監(jiān)測其治療提供重要方法。

方法:本研究構建了一種新的靶向Trop-2的分子探針¹²⁴I-IMMU-132，以更好地揭示Trop-2的表達。在Capan-1/MDA-MB-468/Mcf-7細胞及其動物模型中研究了探針對trop-2陽性腫瘤的靶向和結合能力。

結果:構建的¹²⁴I-IMMU-132探針具有可靠的放射化學特性和結合親和力(Kd=2.200nmol/L)。Trop-2陽性的Capan-1/MDA-MB-468細胞對探針的攝取呈時間依賴性增加。該探針在體內特異性結合Capan-1/MDA-MB-468腫瘤。隨著時間的延長，SUVmax腫瘤/肌比逐漸升高，Capan-1模型為4.30±0.55~10.78±1.80 (p<0.01)，MDA-MB-468模型為8.84±0.95~32.20 ±2.9 (p<0.001)。¹²⁴I-IMMU-132在小鼠模型中的生物分布和藥代動力學與成像結果一致，人體劑量學估計是可以接受的。

結論:¹²⁴I-IMMU-132 PET是一種很有前途的描繪Trop-2陽性腫瘤的成像技術。它在早期診斷和有針對性的選擇患者方面具有很大的潛力，可以從它的應用中受益。

實驗方法
荷瘤模型小鼠PET顯像采用微型PET設備(Super Nova PET/CT, PINGSENG, China)。為了避免甲狀腺成像，在探針注射前3天用0.5% KI水溶液預先阻斷小鼠甲狀腺(本研究所有動物實驗均采用相同的方法)。對Capan-1/MDA-MB468/Mcf-7荷瘤小鼠(n=4，體積約100-400mm³)，在吸入麻醉下，尾靜脈注射5.18MBq的¹²⁴I-IMMU-132 (100μL)，進行微PET成像。掃描時間點分別為注射后4、24、48、72、96、120、168h。Capan-1/MDA-MB-468小鼠為陽性組，Mcf-7小鼠為陰性對照組。阻斷組在注射¹²⁴I-IMMU-132的同時注射未標記的IMMU-132前體，劑量為100μg/g體重(n = 4)。圖像采集和重建后，繪制重要器官(心臟、肝臟、骨骼、肌肉和腫瘤)的ROI，并收集最大標準攝取值(SUVmax)數(shù)據，用于后續(xù)分析。168h，體外免疫PET成像Capan-1模型小鼠的主要臟器。同時對Capan-1荷瘤模型小鼠進行¹⁸F-氟脫氧葡萄糖(FDG)成像比較。¹⁸F-FDG由本研究組藥師制作，于尾靜脈注射7.4 MBq放射性示蹤劑后0.5、1、2h成像。

實驗結果
注射¹²⁴I-IMMU-132的實驗小鼠Capan-1組和MDA-MB-468組(及其對應的阻斷組)在注射后4、24、48、96、120和168h的圖像如圖2A所示。小鼠注射后未見異常反應。實驗組最大強度投影(MIP)圖像顯示，¹²⁴I-IMMU-132在最早時間點(4h)在心臟血池和肝臟中積累，與ADC體內代謝特征一致。此時，首先觀察腫瘤的輪廓。隨著時間的推移，心臟血池和肝臟的攝取逐漸減少，腫瘤逐漸明顯，可觀察168h。24~168h PET顯像能較好地描繪腫瘤形態(tài)。而阻滯組注射后心臟血池及肝臟放射性迅速下降，腫瘤位置不明顯。在圖S1A, B中，各組在各點的切片圖同時顯示時間點，從橫截面上更清晰地顯示探針在體內的分布。此外，Capan-1模型小鼠解剖168h后各臟器的PET掃描結果(圖S1C)進一步證實，體內各正常臟器中探針的積累量明顯低于腫瘤中。H&E染色證實探針注射后小鼠主要臟器未見明顯損傷(圖S2)，表明探針的體內毒性可接受。陰性模型(Mcf-7)在多個時間點的微PET成像如圖2C和S3A所示。與預期一致，由于Trop-2陰性腫瘤缺乏特異性¹²⁴IIMMU-132攝取，沒有明顯的腫瘤信號。

圖2 所示顯微PET成像和組織學驗證。(A) ¹²⁴I-IMMU-132示蹤劑在Capan-1/MDA-MB-468異種移植小鼠模型中的成像。Block組與未標記前體共注射。(B) Capan-1/MDA-MB-468模型成像感興趣區(qū)域(ROI) T/NT隨時間的變化。(C) Mcf-7小鼠模型異種移植物成像。(D) Capan-1/Mcf-7小鼠模型解剖腫瘤組織的Trop-2免疫組化(IHC)染色。

文獻結論
綜上所述，為了更好地檢測Trop-2，作者首次用¹²⁴I標記IMMU-132(世界上第一個也是唯一一個獲得FDA批準的Trop-2靶向藥物)，實現(xiàn)了Trop-2的體內示蹤。利用IMMU-132的靶向能力，可以實時、無創(chuàng)、全面地顯示Trop-2在患者體內的表達和分布，從而實現(xiàn)對Trop-2陽性腫瘤的早期診斷，篩選靶向藥物的潛在受益者，制定更合理的腫瘤治療策略。

使用設備

                                                   Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）