Aging Cell \ β -羥基丁酸可誘導組蛋白β -羥基丁酰化，改善肌肉萎縮和運動功能，治療肌肉減少癥。

文章介紹：
肌肉減少癥是一種普遍存在的與年齡相關的疾病，其特征為肌肉質(zhì)量、力量和功能逐漸下降。通常，個體在40歲左右就可能開始出現(xiàn)相關癥狀，而在75歲之后，病情進展會加速（Roubenoff & Hughes, 2000）。肌肉減少癥對老年人群影響重大，會導致殘疾、虛弱，并降低生活質(zhì)量（Rong等人, 2020; Manrique-Espinoza等人, 2017）。該疾病的潛在病因較為復雜，涉及多種因素。信號通路失調(diào)，尤其是線粒體穩(wěn)態(tài)的破壞，會損害肌肉細胞的能量生成能力，這與肌肉減少癥的發(fā)病有關（Boengler等人, 2017; Yin等人, 2021）。盡管肌肉減少癥對老年人群影響顯著，但目前尚無專門針對該疾病的獲批藥物干預措施。這凸顯了迫切需要尋找其他方法來預防或減緩肌肉減少癥的進展。

南昌大學生命科學學院聯(lián)合中科院昆明動物所在《Aging Cell》發(fā)表文章“Histone β-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia”，通過線蟲和小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，β -羥基丁酸（β -HB）可誘導組蛋白β -羥基丁�；�（Kbhb），提升線粒體功能，進而改善肌肉萎縮和運動功能，為治療肌肉減少癥提供了新方向。

研究背景：
肌肉減少癥與衰老相關，會導致肌肉質(zhì)量和功能下降，目前缺乏有效藥物治療。熱量限制（CR）、生酮飲食（KD）和運動等干預措施可緩解肌肉減少癥，且會提高β -HB水平，但β -HB在其中的作用尚不明確。

研究內(nèi)容與結論
1， β -HB與肌肉質(zhì)量的關系：分析BXD小鼠品系發(fā)現(xiàn)，β -HB生成能力與肌肉質(zhì)量呈正相關，且隨年齡增長，小鼠、靈長類和人類的β -HB生成能力下降。

2， β -HB對體外肌肉減少癥變化的影響：在體外實驗中，β -HB可劑量依賴性地預防TNF -α誘導的C2C12肌管MyHC蛋白水平下降，抑制體外肌肉減少癥變化。

3， β -HB對老年小鼠肌肉功能和纖維的影響：給23月齡小鼠補充β -HB，可增強其運動耐力和協(xié)調(diào)能力，增加腓腸肌相對重量和橫截面積，改善肌肉功能和纖維結構。

4， β -HB對老年線蟲運動功能和肌纖維完整性的影響：在老年線蟲實驗中，β -HB能劑量依賴性地改善其運動功能，增加肌纖維中myo3蛋白水平，改善肌絲完整性。

5， 提高內(nèi)源性β -HB生成能力的影響：過表達線蟲中β -HB生成的限速酶HMGS - 1，可改善老年線蟲運動功能，表明提高內(nèi)源性β -HB生成能力有助于改善肌肉減少癥。

6， β -HB對線粒體功能的影響：β -HB可增強線粒體相關基因轉錄，提高C2C12肌管的耗氧率，改善老年線蟲線粒體數(shù)量和形態(tài)，提升線粒體功能。

7， 組蛋白β -羥基丁�；�的作用：β -HB可誘導C2C12肌管中組蛋白Kbhb修飾增加，ChIP - seq結果顯示，H3K9bhb修飾可顯著增加線粒體相關基因位點的富集，抑制p300（組蛋白Kbhb轉移酶）會消除β -HB對線粒體相關基因表達的上調(diào)作用，表明β -HB通過誘導Kbhb - 依賴的表觀遺傳修飾，增強線粒體相關基因轉錄。 

8， 組蛋白Kbhb在逆轉肌肉減少癥中的作用：抑制或沉默p300會消除β -HB對C2C12肌管MyHC表達的保護作用，在老年線蟲實驗中，抑制組蛋白Kbhb也會消除β -HB和過表達HMGS - 1對運動功能和肌肉纖維結構的改善作用，說明組蛋白Kbhb在β -HB逆轉肌肉減少癥中不可或缺。

9， CR與組蛋白Kbhb的關系：對小鼠進行CR飲食干預，發(fā)現(xiàn)其可降低體重和脂肪質(zhì)量比，增加瘦肉質(zhì)量比和相對骨骼肌質(zhì)量，提高β -HB水平，同時增加小鼠骨骼肌中H3K9bhb水平和下游基因表達，表明CR對骨骼肌和肌肉減少癥的有益作用可能部分通過提高β -HB和骨骼肌組蛋白Kbhb水平實現(xiàn)。

實驗中使用設備：
跑步機測試
小鼠跑步機測試使用KW - PT跑步機（南京卡爾文生物科技有限公司），跑步機運動帶后方裝有帶電金屬格柵，若小鼠停止跑步，格柵會對其施加電擊。測試時，小鼠置于跑步機上，初始傾斜角度為10°。跑步機速度逐漸增加，起始速度為8 m/min，10分鐘后提升至16 m/min，20分鐘后提升至24 m/min，30分鐘時停止測試。記錄小鼠在30分鐘測試期間受到的電擊次數(shù)，并繪制跑步距離與力竭時間的關系圖。

轉棒測試
 實驗所用轉棒儀為KW - 6C型（南京卡爾文生物科技有限公司），配備自動計時器和掉落傳感器。測試時，將小鼠置于轉棒儀上，初始速度設定為6 m/min，隨后轉棒速度以2 m/min的幅度逐漸增加，直至小鼠疲勞掉落。記錄小鼠掉落前在轉棒上堅持的時間和距離，以此衡量其運動協(xié)調(diào)能力和耐力。

抓力測量
使用抓力計KW-ZL-1，（南京卡爾文生物科技有限公司）評估小鼠上肢抓力。測試時，抓住小鼠尾巴將其提起，引導小鼠抓住連接數(shù)字測力計的堅固網(wǎng)格，然后輕輕向后拉小鼠尾巴，直至其松開抓握，此時數(shù)字測力計上顯示的拉力讀數(shù)即為抓力。每只小鼠連續(xù)進行5次測試，計算其肢體肌肉平均抓力值（單位：克）。

研究局限與展望：
研究存在局限性，如短期研究無法評估β -HB補充劑的副作用，動物實驗結果需在人體中驗證，且未充分評估飲食、運動和個體代謝差異的影響。未來需開展研究、臨床實驗以進一步探究β -HB的作用 。