cfWGBS揭示與年齡和肌萎縮側(cè)索硬化相關(guān)cfDNA甲基化變化及組織
游離細(xì)胞DNA (Cell-free DNA，cfDNA)是血漿中游離的DNA片段，通常來(lái)源于正常細(xì)胞更新或病理狀態(tài)下的細(xì)胞死亡。cfDNA已被廣泛應(yīng)用于癌癥早期檢測(cè)、胎兒遺傳病診斷、器官移植評(píng)估等領(lǐng)域。然而，cfDNA在神經(jīng)退行性疾�。ㄈ缂∥s側(cè)索硬化）中的應(yīng)用仍處于探索階段。肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）是一種主要影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病，導(dǎo)致肌肉無(wú)力、癱瘓，最終可能因呼吸衰竭而死亡。ALS診斷存在延遲，因?yàn)樵缙诎Y狀不特異，且缺乏可靠的生物標(biāo)志物。
DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，能夠影響基因表達(dá)，且具有組織和細(xì)胞特異性。在ALS患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）組織和全血中已發(fā)現(xiàn)異常的DNA甲基化模式，但cfDNA甲基化組尚未被充分研究。
近日，埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類(lèi)遺傳學(xué)系Peng Jin團(tuán)隊(duì)在《Cell & Bioscience》雜志發(fā)表題為《Whole-genome bisulfite sequencing of cell-free DNA unveils age-dependent and ALS-associated methylation alterations》的研究論文，研究通過(guò)全基因組亞硫酸鹽測(cè)序（WGBS），分析了血漿中的cfDNA甲基化模式，揭示了與年齡相關(guān)以及ALS相關(guān)的甲基化變化。并分析了cfDNA甲基化與ALS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)之間的相關(guān)性。最后評(píng)估了cfDNA甲基化作為ALS生物標(biāo)志物的潛力。
血漿中的cfDNA攜帶了其起源組織或細(xì)胞特異性的表觀遺傳學(xué)特征。循環(huán)cfDNA中異常的甲基化模式已成為非侵入性癌癥檢測(cè)、產(chǎn)前診斷和器官移植評(píng)估的有力工具。這些表觀遺傳學(xué)變化在診斷進(jìn)展緩慢且具有長(zhǎng)期無(wú)癥狀期的神經(jīng)退行性疾病方面也顯示出巨大潛力。然而，神經(jīng)退行性疾病中cfDNA的全基因組甲基化變化尚未得到充分研究。
本研究通過(guò)對(duì)包括年輕和中年對(duì)照組以及與對(duì)照組匹配的ALS患者共30名個(gè)體的cfDNA進(jìn)行全基因組亞硫酸鹽測(cè)序（cfWGBS），分析了與年齡相關(guān)和ALS相關(guān)的甲基化特征。研究共鑒定出5223個(gè)與年齡相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)（DML），其中51.6%在老年個(gè)體中表現(xiàn)為低甲基化。本研究結(jié)果與一項(xiàng)大規(guī)�；谘旱谋碛^基因組關(guān)聯(lián)研究（EWAS）中鑒定的與年齡相關(guān)CpG位點(diǎn)有顯著重疊。在ALS患者與對(duì)照組的比較中，共檢測(cè)到1045個(gè)差異甲基化區(qū)域（DMRs），這些DMRs位于基因體（genebody）、啟動(dòng)子和基因間區(qū)域，且這些DMRs與ALS的關(guān)鍵相關(guān)通路（包括內(nèi)吞作用和細(xì)胞黏附）相關(guān)。與脊髓轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析顯示，31%的DMR相關(guān)基因在ALS患者中表現(xiàn)出與對(duì)照組差異表達(dá)，其中超20個(gè)基因與疾病持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)。此外，與已發(fā)表的ALS單核RNA測(cè)序（snRNA-Seq）數(shù)據(jù)比較表明，cfDNA甲基化變化揭示了ALS患者大腦中細(xì)胞類(lèi)型特異性的基因失調(diào)，特別是在興奮性神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。cfDNA甲基化譜反卷積分析（deconvolution analysis）還提示ALS患者中免疫細(xì)胞和肝臟來(lái)源的cfDNA比例發(fā)生變化。
本研究結(jié)果表明，cfDNA甲基化是一種強(qiáng)大的工具，能夠通過(guò)揭示受擾動(dòng)的位點(diǎn)、基因以及不同組織/細(xì)胞對(duì)血漿的貢獻(xiàn)比例，評(píng)估與年齡相關(guān)的改變和ALS特異性的分子失調(diào)。這種技術(shù)有望在廣泛的神經(jīng)退行性疾病中用于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的臨床應(yīng)用。
研究方法
樣本收集：研究共納入30名受試者，包括年輕和中年對(duì)照組，以及ALS患者和匹配的對(duì)照組。血漿樣本通過(guò)非侵入性血液采樣獲得，cfDNA從血漿中提取。
cfWGBS測(cè)序：cfWGBS技術(shù)對(duì)cfDNA進(jìn)行全基因組甲基化分析。該技術(shù)通過(guò)亞硫酸鹽處理將未甲基化的胞嘧啶（C）轉(zhuǎn)化為尿嘧啶（U），從而能夠精確檢測(cè)甲基化位點(diǎn)。
數(shù)據(jù)分析：比較年輕和中年對(duì)照組之間的甲基化差異，鑒定與年齡相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)。比較ALS患者和對(duì)照組之間的甲基化差異，識(shí)別差異甲基化區(qū)域。將cfDNA甲基化數(shù)據(jù)與脊髓轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)整合，分析ALS患者中基因表達(dá)變化。利用snRNA-Seq數(shù)據(jù)，分析cfDNA甲基化變化是否揭示ALS患者大腦中細(xì)胞類(lèi)型特異性的基因調(diào)控。
組織/細(xì)胞溯源：通過(guò)反卷積分析，利用cfDNA的甲基化特征估計(jì)其組織和細(xì)胞來(lái)源。
結(jié)果圖形
（1）cfDNA 中年齡相關(guān)的甲基化變化
研究發(fā)現(xiàn)5223個(gè)與年齡相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)，其中51.6%在老年個(gè)體中表現(xiàn)出低甲基化。這些位點(diǎn)與肌肉細(xì)胞的細(xì)胞骨架組織、軸突導(dǎo)向和鈣信號(hào)通路相關(guān)。與大規(guī)模血液樣本EWAS結(jié)果相比，研究中鑒定的差異甲基化位點(diǎn)與EWAS中鑒定的CpG位點(diǎn)有顯著重疊。
圖1：利用血漿來(lái)源的 cfDNA 全基因組甲基化分析來(lái)鑒定年齡相關(guān)和ALS相關(guān)甲基化特征的研究工作流程
圖2：鑒定 cfDNA 中與年齡相關(guān)的甲基化特征。
A.年輕和中年群體平均全基因組 mCG 水平條形圖。組間未觀察到甲基化水平的顯著差異。
B. 兩組之間 DML 的鑒定。
C. 兩組之間鑒定的 DMLs 甲基化譜熱圖。
D. 已鑒定的 DML 的基因組注釋到它們?cè)诿總�(gè)基因組特征中的百分比。
E. DML 相關(guān)基因的 KEGG 分析以分析其生物學(xué)意義
（2）cfDNA中ALS相關(guān)的甲基化變化
在ALS患者和對(duì)照組之間鑒定出1045個(gè)DMRs，其中564個(gè)表現(xiàn)為低甲基化，481個(gè)表現(xiàn)為高甲基化。這些DMRs主要位于基因體、啟動(dòng)子和基因間區(qū)域，且與內(nèi)吞作用和細(xì)胞黏附通路相關(guān)。與ALS相關(guān)的DMRs中，約21%位于CpG島內(nèi)。
（3）cfDNA甲基化與基因表達(dá)的相關(guān)性
將ALS相關(guān)的DMRs與脊髓轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)整合，發(fā)現(xiàn)31%的DMR相關(guān)基因在ALS患者中表現(xiàn)出差異表達(dá)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與ALS進(jìn)展相關(guān)的基因中，ARRB2和CYBA的表達(dá)水平與疾病持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)。
B. 小提琴圖顯示與對(duì)照組相比，ALS患者脊髓中cfDNA差異甲基化的DEGs的log2倍數(shù)變化（LFC）。
C-D. 頸段和腰段脊髓中重疊基因的KEGG通路分析。
E. 維恩圖展示與ALS疾病持續(xù)時(shí)間相關(guān)的基因與DMR相關(guān)基因之間的重疊。
F. 注釋到ARRB2和CYBA的DMRs的詳細(xì)信息，以及它們?cè)诩顾柚械幕虮磉_(dá)統(tǒng)計(jì)信息。
（4）cfDNA甲基化揭示 ALS 中的細(xì)胞特異性基因調(diào)控
利用snRNA-Seq數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)cfDNA甲基化變化與ALS患者大腦中興奮性神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)失調(diào)密切相關(guān)。在這些細(xì)胞類(lèi)型中，DMR相關(guān)基因的差異表達(dá)比例較高，表明cfDNA甲基化可能反映細(xì)胞類(lèi)型特異性的基因調(diào)控。
B. 分別顯示額葉皮層（左）和運(yùn)動(dòng)皮層（右）中六種主要細(xì)胞類(lèi)型中與DMR相關(guān)基因重疊的DEGs數(shù)量。
C. 條形圖顯示每種細(xì)胞類(lèi)型中與cfDNA中的DMR相關(guān)的DEGs的百分比。
D. 對(duì)重疊基因的DMR進(jìn)行基因組注釋?zhuān)@示其在每種基因組特征中的百分比。
E. 箱線(xiàn)圖顯示在額葉皮層（左）和運(yùn)動(dòng)皮層（右）中，每種主要細(xì)胞類(lèi)型中cfDNA差異甲基化的DEGs的LogFC。
F-G. KEGG通路分析揭示重疊基因在ALS額葉皮層（左）和運(yùn)動(dòng)皮層（右）中的功能意義。
（5）cfDNA甲基化的組織/細(xì)胞溯源
反卷積分析顯示，ALS患者中T細(xì)胞和B細(xì)胞來(lái)源的cfDNA比例降低，而肝臟來(lái)源的cfDNA比例增加。
圖6：基于WGBS數(shù)據(jù)的14種組織比例分析箱線(xiàn)圖（使用I型和II型甲基化標(biāo)記）。
ALS患者與對(duì)照組相比，來(lái)自T細(xì)胞和B細(xì)胞的cfDNA比例顯著降低，而來(lái)自肝臟的cfDNA比例增加。
易小結(jié)
本研究通過(guò)cfWGBS技術(shù)揭示了cfDNA中與年齡和ALS相關(guān)的甲基化變化，并展示了cfDNA甲基化在反映ALS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)失調(diào)方面的潛力。研究結(jié)果為cfDNA作為ALS生物標(biāo)志物的應(yīng)用提供了有力支持，并為未來(lái)的研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
Jin Y, Conneely KN, Ma W, Naviaux RK, Siddique T, Allen EG, Guingrich S, Pascuzzi RM, Jin P. Whole-genome bisulfite sequencing of cell-free DNA unveils age-dependent and ALS-associated methylation alterations. Cell Biosci. 2025 Feb 20;15(1):26. pii: 10.1186/s13578-025-01366-1. doi: 10.1186/s13578-025-01366-1.
DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，能夠影響基因表達(dá)，且具有組織和細(xì)胞特異性。在ALS患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）組織和全血中已發(fā)現(xiàn)異常的DNA甲基化模式，但cfDNA甲基化組尚未被充分研究。
近日，埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類(lèi)遺傳學(xué)系Peng Jin團(tuán)隊(duì)在《Cell & Bioscience》雜志發(fā)表題為《Whole-genome bisulfite sequencing of cell-free DNA unveils age-dependent and ALS-associated methylation alterations》的研究論文，研究通過(guò)全基因組亞硫酸鹽測(cè)序（WGBS），分析了血漿中的cfDNA甲基化模式，揭示了與年齡相關(guān)以及ALS相關(guān)的甲基化變化。并分析了cfDNA甲基化與ALS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)之間的相關(guān)性。最后評(píng)估了cfDNA甲基化作為ALS生物標(biāo)志物的潛力。
血漿中的cfDNA攜帶了其起源組織或細(xì)胞特異性的表觀遺傳學(xué)特征。循環(huán)cfDNA中異常的甲基化模式已成為非侵入性癌癥檢測(cè)、產(chǎn)前診斷和器官移植評(píng)估的有力工具。這些表觀遺傳學(xué)變化在診斷進(jìn)展緩慢且具有長(zhǎng)期無(wú)癥狀期的神經(jīng)退行性疾病方面也顯示出巨大潛力。然而，神經(jīng)退行性疾病中cfDNA的全基因組甲基化變化尚未得到充分研究。
本研究通過(guò)對(duì)包括年輕和中年對(duì)照組以及與對(duì)照組匹配的ALS患者共30名個(gè)體的cfDNA進(jìn)行全基因組亞硫酸鹽測(cè)序（cfWGBS），分析了與年齡相關(guān)和ALS相關(guān)的甲基化特征。研究共鑒定出5223個(gè)與年齡相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)（DML），其中51.6%在老年個(gè)體中表現(xiàn)為低甲基化。本研究結(jié)果與一項(xiàng)大規(guī)�；谘旱谋碛^基因組關(guān)聯(lián)研究（EWAS）中鑒定的與年齡相關(guān)CpG位點(diǎn)有顯著重疊。在ALS患者與對(duì)照組的比較中，共檢測(cè)到1045個(gè)差異甲基化區(qū)域（DMRs），這些DMRs位于基因體（genebody）、啟動(dòng)子和基因間區(qū)域，且這些DMRs與ALS的關(guān)鍵相關(guān)通路（包括內(nèi)吞作用和細(xì)胞黏附）相關(guān)。與脊髓轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析顯示，31%的DMR相關(guān)基因在ALS患者中表現(xiàn)出與對(duì)照組差異表達(dá)，其中超20個(gè)基因與疾病持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)。此外，與已發(fā)表的ALS單核RNA測(cè)序（snRNA-Seq）數(shù)據(jù)比較表明，cfDNA甲基化變化揭示了ALS患者大腦中細(xì)胞類(lèi)型特異性的基因失調(diào)，特別是在興奮性神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。cfDNA甲基化譜反卷積分析（deconvolution analysis）還提示ALS患者中免疫細(xì)胞和肝臟來(lái)源的cfDNA比例發(fā)生變化。
本研究結(jié)果表明，cfDNA甲基化是一種強(qiáng)大的工具，能夠通過(guò)揭示受擾動(dòng)的位點(diǎn)、基因以及不同組織/細(xì)胞對(duì)血漿的貢獻(xiàn)比例，評(píng)估與年齡相關(guān)的改變和ALS特異性的分子失調(diào)。這種技術(shù)有望在廣泛的神經(jīng)退行性疾病中用于生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的臨床應(yīng)用。
研究方法
樣本收集：研究共納入30名受試者，包括年輕和中年對(duì)照組，以及ALS患者和匹配的對(duì)照組。血漿樣本通過(guò)非侵入性血液采樣獲得，cfDNA從血漿中提取。
cfWGBS測(cè)序：cfWGBS技術(shù)對(duì)cfDNA進(jìn)行全基因組甲基化分析。該技術(shù)通過(guò)亞硫酸鹽處理將未甲基化的胞嘧啶（C）轉(zhuǎn)化為尿嘧啶（U），從而能夠精確檢測(cè)甲基化位點(diǎn)。
數(shù)據(jù)分析：比較年輕和中年對(duì)照組之間的甲基化差異，鑒定與年齡相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)。比較ALS患者和對(duì)照組之間的甲基化差異，識(shí)別差異甲基化區(qū)域。將cfDNA甲基化數(shù)據(jù)與脊髓轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)整合，分析ALS患者中基因表達(dá)變化。利用snRNA-Seq數(shù)據(jù)，分析cfDNA甲基化變化是否揭示ALS患者大腦中細(xì)胞類(lèi)型特異性的基因調(diào)控。
組織/細(xì)胞溯源：通過(guò)反卷積分析，利用cfDNA的甲基化特征估計(jì)其組織和細(xì)胞來(lái)源。
結(jié)果圖形
（1）cfDNA 中年齡相關(guān)的甲基化變化
研究發(fā)現(xiàn)5223個(gè)與年齡相關(guān)的差異甲基化位點(diǎn)，其中51.6%在老年個(gè)體中表現(xiàn)出低甲基化。這些位點(diǎn)與肌肉細(xì)胞的細(xì)胞骨架組織、軸突導(dǎo)向和鈣信號(hào)通路相關(guān)。與大規(guī)模血液樣本EWAS結(jié)果相比，研究中鑒定的差異甲基化位點(diǎn)與EWAS中鑒定的CpG位點(diǎn)有顯著重疊。
圖2：鑒定 cfDNA 中與年齡相關(guān)的甲基化特征。
B. 兩組之間 DML 的鑒定。
C. 兩組之間鑒定的 DMLs 甲基化譜熱圖。
D. 已鑒定的 DML 的基因組注釋到它們?cè)诿總�(gè)基因組特征中的百分比。
E. DML 相關(guān)基因的 KEGG 分析以分析其生物學(xué)意義
表1：cfDNA和血液樣本之間共有 CpG 位點(diǎn)方向的一致性
（2）cfDNA中ALS相關(guān)的甲基化變化
在ALS患者和對(duì)照組之間鑒定出1045個(gè)DMRs，其中564個(gè)表現(xiàn)為低甲基化，481個(gè)表現(xiàn)為高甲基化。這些DMRs主要位于基因體、啟動(dòng)子和基因間區(qū)域，且與內(nèi)吞作用和細(xì)胞黏附通路相關(guān)。與ALS相關(guān)的DMRs中，約21%位于CpG島內(nèi)。
圖3：ALS中cfDNA甲基化圖譜特征。
- 條形圖顯示ALS組和對(duì)照組的全基因組mCG（甲基化胞嘧啶）平均水平。兩組之間的甲基化水平未觀察到顯著差異。
- Metagene圖顯示在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）、轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)（TES）和RefSeq基因體的mCG（上）水平。
- ALS組和對(duì)照組之間的DMRs（上），并用熱圖（下）可視化所鑒定DMRs的甲基化譜。
- 對(duì)鑒定的DMRs進(jìn)行基因組注釋?zhuān)@示其在每種基因組特征中的百分比。
- ALS相關(guān)DMRs在CpG島（CGIs）、CpG架、CpG岸和其他基因組區(qū)域內(nèi)的比例。
- 上：高甲基化DMRs和低甲基化DMRs在每種基因組特征中的百分比。下：DMRs相對(duì)于基因組背景的富集倍數(shù)。
- 對(duì)DMRs相關(guān)基因進(jìn)行GO和KEGG通路分析，以探索其與ALS的功能相關(guān)性。
（3）cfDNA甲基化與基因表達(dá)的相關(guān)性
將ALS相關(guān)的DMRs與脊髓轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)整合，發(fā)現(xiàn)31%的DMR相關(guān)基因在ALS患者中表現(xiàn)出差異表達(dá)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與ALS進(jìn)展相關(guān)的基因中，ARRB2和CYBA的表達(dá)水平與疾病持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)。
圖4：ALS中cfDNA甲基化與脊髓基因表達(dá)的整合分析
A. 維恩圖展示cfDNA中DMR相關(guān)基因與ALS患者三個(gè)脊髓節(jié)段中鑒定的差異表達(dá)基因（DEGs）之間的重疊。B. 小提琴圖顯示與對(duì)照組相比，ALS患者脊髓中cfDNA差異甲基化的DEGs的log2倍數(shù)變化（LFC）。
C-D. 頸段和腰段脊髓中重疊基因的KEGG通路分析。
E. 維恩圖展示與ALS疾病持續(xù)時(shí)間相關(guān)的基因與DMR相關(guān)基因之間的重疊。
F. 注釋到ARRB2和CYBA的DMRs的詳細(xì)信息，以及它們?cè)诩顾柚械幕虮磉_(dá)統(tǒng)計(jì)信息。
（4）cfDNA甲基化揭示 ALS 中的細(xì)胞特異性基因調(diào)控
利用snRNA-Seq數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)cfDNA甲基化變化與ALS患者大腦中興奮性神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)失調(diào)密切相關(guān)。在這些細(xì)胞類(lèi)型中，DMR相關(guān)基因的差異表達(dá)比例較高，表明cfDNA甲基化可能反映細(xì)胞類(lèi)型特異性的基因調(diào)控。
圖5：ALS中cfDNA甲基化與snRNA-Seq數(shù)據(jù)的整合分析（靶向額葉皮層和運(yùn)動(dòng)皮層）
A. 維恩圖顯示cfDNA甲基化DMR相關(guān)基因與ALS患者額葉皮層和運(yùn)動(dòng)皮層中鑒定的DEGs之間的重疊（與對(duì)照組相比）。B. 分別顯示額葉皮層（左）和運(yùn)動(dòng)皮層（右）中六種主要細(xì)胞類(lèi)型中與DMR相關(guān)基因重疊的DEGs數(shù)量。
C. 條形圖顯示每種細(xì)胞類(lèi)型中與cfDNA中的DMR相關(guān)的DEGs的百分比。
D. 對(duì)重疊基因的DMR進(jìn)行基因組注釋?zhuān)@示其在每種基因組特征中的百分比。
E. 箱線(xiàn)圖顯示在額葉皮層（左）和運(yùn)動(dòng)皮層（右）中，每種主要細(xì)胞類(lèi)型中cfDNA差異甲基化的DEGs的LogFC。
F-G. KEGG通路分析揭示重疊基因在ALS額葉皮層（左）和運(yùn)動(dòng)皮層（右）中的功能意義。
（5）cfDNA甲基化的組織/細(xì)胞溯源
反卷積分析顯示，ALS患者中T細(xì)胞和B細(xì)胞來(lái)源的cfDNA比例降低，而肝臟來(lái)源的cfDNA比例增加。
圖6：基于WGBS數(shù)據(jù)的14種組織比例分析箱線(xiàn)圖（使用I型和II型甲基化標(biāo)記）。
易小結(jié)
本研究通過(guò)cfWGBS技術(shù)揭示了cfDNA中與年齡和ALS相關(guān)的甲基化變化，并展示了cfDNA甲基化在反映ALS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)失調(diào)方面的潛力。研究結(jié)果為cfDNA作為ALS生物標(biāo)志物的應(yīng)用提供了有力支持，并為未來(lái)的研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
Jin Y, Conneely KN, Ma W, Naviaux RK, Siddique T, Allen EG, Guingrich S, Pascuzzi RM, Jin P. Whole-genome bisulfite sequencing of cell-free DNA unveils age-dependent and ALS-associated methylation alterations. Cell Biosci. 2025 Feb 20;15(1):26. pii: 10.1186/s13578-025-01366-1. doi: 10.1186/s13578-025-01366-1.
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