來源「瞪羚社」 作者 Jerry.Z

PD-1抑制劑在癌癥治療中創(chuàng)造了神話，如今，免疫檢查點抑制劑療法成為了癌癥治療的基石療法。但這個靶點僅限于癌癥治療可以開發(fā)嗎？目前來看顯然不是，過去該靶點已在第一大疾病領域大放異彩，而馬上其又打開了另一大疾病領域的大門。

2月12日，AnaptysBio（ANAB）股價大漲30%，其旗下管線Rosnilimab在臨床IIb期試驗中取得了積極成果。這不僅是ANAB一家biotech一家小小的成功，更是PD-1激動劑在自免類型疾病的治療，又得到了一次里程碑式成果的兌現(xiàn)。

在該領域摸著石頭過河的探索中，雖然國內進度與ANAB之類先驅還存在些許差距，但并非沒有先行者在前行，國內已經有相關管線進入了IND階段。

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PD-1激動劑與自免

眾所周知，PD-1通路是影響T細胞免疫強與弱的重要通路，PD-1被激活→T細胞免疫弱化，這是最底層的機制。具體通路如下圖所示，APC（抗原呈遞細胞）的PD-L1和PD-1結合，激活PD-1的信號通路，然后PD-1通路沿著下游激活了磷酸酶SHP2因子傳遞，一方面SHP2因子可以通過影響ZAP70來影響TCR，TCR多重要自不必說——T細胞的受體。ZAP70可以使得TCR通路被抑制，從而抑制IL-2等因子的分泌。另一方面，是SHP2去影響CD28：通過拮抗CD28的信號傳導，來影響RAS→ERK通路，來達到抑制T細胞活性，影響T細胞增殖，影響T細胞存活，影響多種細胞因子分泌的作用。

（圖片來源：The effect of combining PD-1 agonist and low-dose Interleukin-2 on treating systemic lupus erythematosus）

SHP2繼續(xù)往細胞深處介導，就要涉及到AKT通路了，這個過程更加復雜，這里不作太多細究。簡單來說，SHP2對AKT通路的影響，對T細胞免疫產生的是負面效應。

這是T細胞與PD-1最底層的邏輯，之后我們再垂直細分到自免/炎癥情況之下，這里需要明確底層邏輯，自免是免疫效應太過強烈，如果PD-1能夠對T細胞激活，使其免疫受到抑制，自身免疫系統(tǒng)殺傷身體組織的情況就能得到緩解。而PD-1優(yōu)先表達于介導自身免疫病理的活化的Teff和Tfh/Tph細胞上。Teff即效應T細胞，負責分泌炎癥因子，使得組織損傷，炎癥持續(xù)。Tfh是T濾泡輔助細胞，Tph是T外周輔助細胞，二者起的主要作用是分泌CXCL13和IL-21，招募B細胞并誘導其活化成為漿細胞，然后發(fā)揮的就是眾所周知的體液免疫過程了。

下圖是炎癥組織中上述免疫誘導反應的簡圖。

（圖片來源：ANAB官網PPT）

之后再深究另一個問題：在什么樣的自免疾病中，T細胞的PD-1表達尤其之高，以此，PD-1激動劑對其能夠起到的作用也就愈加明顯。

（圖片來源：ANAB官網PPT）

這里根據(jù)ANAB官網PPT給出的數(shù)據(jù)，對于類風濕性關節(jié)炎而言，PD-1陽性的T細胞在炎癥組織中的百分比達到了75%以上，這里合理推測，ANAB是經過了幾個適應癥炎癥組織中T細胞PD-1陽性占比的對比，然后選擇了類風濕性關節(jié)炎（RA）作為首發(fā)適應癥去推進。

而這，也就是下一部分需要介紹的，ANAB和禮來兩種PD-1激動劑的互相較量了。

02

兩種PD-1激動劑勝負已分

其實在PD-1激動劑這類管線之中，曾經禮來的Peresolimab被諸多研發(fā)人員給予厚望。2023年，它在臨床IIa期試驗取得了主要臨床終點，同樣也是類風濕性關節(jié)炎適應癥。并且在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)了一篇文章：《A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis》。

這里介紹一下RA的主要臨床終點：DAS28-CRP基于基線的變化。DAS28-CRP指的是基于C反應蛋白水平的28個關節(jié)疾病活動性評分（C反應蛋白即CRP，即在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質，一般在體檢時用作判斷炎癥的重要指標），其中包括28個關節(jié)中的壓痛關節(jié)數(shù)、28個關節(jié)中的腫脹關節(jié)數(shù)、患者對疾病活動的整體評估（以0至100 毫米的視覺模擬量表評估，分數(shù)越高表示疾病活動性越大）和高敏C反應蛋白的血清水平。具體計算公式過于復雜，此處不多做介紹�？偠�言之，基于該量表評分的下降程度，來判斷藥物的療效水平。

而Peresolimab在臨床IIa期試驗中其實有著不錯的療效。在其設計中，共有三個組，安慰劑組，300mg Peresolimab組和700mg Peresolimab組，人數(shù)按照1:1:2進行分配。

最后的結果上，療效還算顯著，對于700mg組而言，在第12周，700 mg peresolimab組的DAS28-CRP變化上，降低2.09±0.18分vs.降低-0.99±0.26分。

（圖片來源：A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis）

但是，本次臨床試驗，其ACR50（較基線緩解50%人群比例）和ACR70響應方面并無顯著優(yōu)勢，并且在700mg組發(fā)生了一例嚴重不良反應——甲狀腺功能減退癥狀，不過根據(jù)評估，與藥物干預無關。

遺憾的是，該藥最終還是在去年三季度停止了開發(fā)，去年禮來三季報更新，已經查不到該藥的管線。當時，這事件其實也給ANAB蒙上了塵，讓大家對整個PD-1激動劑領域喪失了信心。但從另一角度來說，這一事件讓ANAB少了一個主要的競爭對手，使其Rosnilimab成為了“全村的希望”。

話說回來，ANAB的Rosnilimab在基礎機制上，本來就有比禮來的Peresolimab更加顯著的優(yōu)勢。ANAB的Rosnilimab針對的是膜近端表位，而禮來的Peresolimab結合的表位離膜更遠，并且Peresolimab對靶點的耗竭作用更弱，這都導致Peresolimab的激動作用較Rosnilimab更加地弱。

（圖片來源：ANAB官網PPT）

本次臨床IIb期試驗在臨床人數(shù)上已經達到了III期人數(shù)的水平：共招募了400余名患者，平均氛圍四組：每四周(Q4W) 100 毫克皮下注射羅尼利單抗、每四周400毫克皮下注射、每兩周 600 毫克皮下注射 (Q2W) 以及安慰劑治療�；�線患者的評分上，平均基線DAS-28 CRP)評分為5.64。

最后療效的表格如下圖所示，非常清晰。首先可以看到的是不同劑量組的桑主要臨床結果，即評分下降差距在12周不算大，但在14周逐漸開始拉開差距。并且安慰劑組和不同治療組在12周差距也不算大，主要在14周開始拉開差距。我們可以看到，12周時，600mg Q2W的治療組減少2.06分，而安慰劑組減少1.69分，乍一看療效不算驚艷。但是到了14周，600mg組減少了2.65分，而安慰劑組僅下降1.39分，安慰劑組的“治療”效應逐漸開始回撤，兩個組的評分下降也足足差了1.26分，比禮來的主要臨床終點差距更大。

（圖片來源：ANAB公司公告）

之后更加值得關注的或許不是現(xiàn)階段這個數(shù)據(jù)的更深度分析，而是目前600mg組應該還沒有達到平臺期，相對安慰劑組還有較為明顯的評分下降空間，因此，可以繼續(xù)期待28周時600mg組的評分變化。這里我們推測，沒有達到平臺期，還有繼續(xù)治療的空間，應該是ANAB昨日大漲的主要原因。

03

PD-1激動劑天亮之際

PD-1激動劑在這一刻算是實現(xiàn)了一個非常重要的milestone，一面期待28周更加出彩療效的同時，一面可以看Rosnilimab的適應癥市場和國內映射了。

適應癥拓展上，Rosnilimab除了在類風濕性關節(jié)炎上進行了臨床試驗外，第二個計劃攻克的適應癥是UC（潰瘍性結腸炎）。其將于2026年Q1讀出臨床II期的頂線數(shù)據(jù)。

而市場呢？類風濕性關節(jié)炎和潰瘍性結腸炎二者都是典型的炎癥和自免類疾病，目前比較好進行映射的藥物為艾伯維的Rinvoq（即烏帕替尼，JAK1抑制劑），其獲批的適應癥有獲批的適應癥有類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、特應性皮炎和中度至重度潰瘍性結腸炎（UC，成人）等。該藥于2019年獲批在美國上市，第一個上市完整年（2020）銷售額即達到了7.31億美元，2024年，其銷售額達到了59.7億美元，同比增長51%。

此處有一個問題，PD-1激動劑相比JAK1抑制劑而言，優(yōu)勢在哪？我想目前可以從安全性上尋找答案。這里根據(jù)烏帕替尼在類風濕性關節(jié)炎III期臨床SELECT-NEXT的數(shù)據(jù)，接受15 毫克烏帕替尼治療的221例患者中有125例（57%）報告了不良事件，接受30毫克烏帕替尼治療的219例患者中有118例（54%）報告了不良事件。烏帕替尼發(fā)生的感染率上，221名接受15毫克治療的患者中有64名 [29%]，219名接受30毫克治療的患者中有69名 [32%]。

在非頭對頭的數(shù)據(jù)比較上，Rosnilimab在安全性上更勝一籌，首先整體不良反應發(fā)生率上，600mg Rosnilimab組不良反應發(fā)生率為36%，并且感染的發(fā)生率僅僅為11%，導致停藥的不良反應發(fā)生率僅為2%。如果說禮來的藥樣本量過小統(tǒng)計學意義不顯著，那么Rosnilimab的患者數(shù)量達到幾百人，有較為顯著的安全性參考價值。

安全性方面，PD-1激動劑會成為未來迭代JAK1抑制劑時期宣傳的關鍵所在。

國內映射方面，金賽藥業(yè)的GenSci120已經在四個適應癥上獲批臨床：SLE，類風濕性關節(jié)炎，炎癥性腸病（IBD），原發(fā)性干燥綜合征。

金賽藥業(yè)會不會在這款藥物上做出好的臨床結果？在創(chuàng)新藥道路上真正做出一番成績？值得期待。

結語：PD-1激動劑是個很有意思的領域，目前這個市場的在研管線非常單一，僅僅看ANAB一家的成績即可，它這次的不俗表現(xiàn)也讓之后28周的最終評估有了更深的懸念，目前可以處于樂觀的狀態(tài)，并且可以看國內有沒有新的同類型管線涌現(xiàn)。如果有的話，并不是沒有BD的可能。