LYTAC之后，Pep-TAC來(lái)了 | 中山大學(xué)Nature子刊

原創(chuàng)：三巨木 來(lái)源：醫(yī)藥魔方Pro

LYTAC技術(shù)利用抗體或其他識(shí)別分子與細(xì)胞膜上的目標(biāo)蛋白（POI）結(jié)合，并將溶酶體靶向序列連接到目標(biāo)蛋白上，從而將目標(biāo)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體進(jìn)行降解。LYTAC技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是可以靶向膜蛋白，并具有選擇性和特異性。

但LYTAC通常需要合成抗體或其他識(shí)別分子，以及連接溶酶體靶向序列的分子，導(dǎo)致合成過(guò)程復(fù)雜且成本高昂。此外，由于抗體或其他識(shí)別分子難以穿透腫瘤組織，導(dǎo)致LYTAC腫瘤穿透能力差，限制了LYTAC的應(yīng)用范圍。

2月6日，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）高艷鋒團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志發(fā)表論文，他們開(kāi)發(fā)了一種名為Pep-TAC的新型蛋白降解平臺(tái)，可以利用共價(jià)肽段來(lái)靶向并降解細(xì)胞膜蛋白，適用于癌癥免疫治療，特別是腦腫瘤。這一成果有望為癌癥免疫治療和腦腫瘤治療帶來(lái)革命性的變化。

具體來(lái)說(shuō)，研究人員首先通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析和細(xì)胞水平驗(yàn)證，證實(shí)TFRC在多種腫瘤中高表達(dá)，并且具有環(huán)境穩(wěn)定性、受體可回收性和高表達(dá)等特性，故選擇了TFRC作為靶點(diǎn)。

然后，通過(guò)構(gòu)建一系列融合肽，研究人員發(fā)現(xiàn)TFRC靶向肽DT7和POI靶向肽OPBP1的融合肽可以強(qiáng)效結(jié)合TFRC和PD-L1，并誘導(dǎo)TFRC過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行內(nèi)吞作用。

通過(guò)引入k-ASF，研究人員又構(gòu)建了一系列共價(jià)Pep-TAC，發(fā)現(xiàn)它們可以顯著降低腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，并誘導(dǎo)PD-L1在細(xì)胞內(nèi)的降解。

圖1. Pep-TAC的設(shè)計(jì)優(yōu)化和功能驗(yàn)證

接下來(lái)，研究人員設(shè)計(jì)了敲除TFRC的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了TFRC介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是共價(jià)Pep-TAC降解POI的主要機(jī)制。

在酸性條件下（模擬腫瘤微環(huán)境），共價(jià)Pep-TAC的降解效果更強(qiáng)，且可以顯著降低腫瘤細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖2. IFN-γ或不同pH條件下，共價(jià)Pep-TAC對(duì)PD-L1的降解

研究人員接下來(lái)又發(fā)現(xiàn)，共價(jià)Pep-TAC可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存期，并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括T細(xì)胞浸潤(rùn)、IFN-γ分泌和腫瘤特異性免疫記憶。

圖3. Pep-TAC對(duì)MC38荷瘤小鼠的體內(nèi)抗腫瘤作用

此外，研究人員探索了Pep-TAC在體內(nèi)的分布和代謝，發(fā)現(xiàn)共價(jià)Pep-TAC在腫瘤模型中顯著富集于腦組織，表明它可以穿過(guò)血腦屏障，為腦腫瘤治療提供了新的可能性。

圖4. 共價(jià)Pep-TAC的體內(nèi)分布和血腦屏障轉(zhuǎn)移

傳統(tǒng)的TPD技術(shù)難以降解膜蛋白和分泌蛋白，而Pep-TAC通過(guò)靶向TFRC，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)這些蛋白的降解�？偟膩�(lái)說(shuō)，Pep-TAC不僅可以有效降解腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的免疫抑制蛋白（如PD-L1），以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，還能穿過(guò)血腦屏障，克服了現(xiàn)有腦腫瘤治療方法的局限性。