變構抗體的發(fā)展及其作為藥物發(fā)現創(chuàng)新工具的潛力
本文來自于:TSS轉化醫(yī)學譜
變構代表了蛋白質調節(jié)的基本機制，能夠從活性位點遠端調節(jié)蛋白質功能。傳統(tǒng)上是在小分子背景下進行探索，但目前變構調節(jié)作為抗體領域的主要作用模式正在受到關注，它提供了增強的特異性和降低的毒性。
這篇近期發(fā)表于【Trends in pharmacological sciences】的綜述，詳細深入闡述了變構抗體領域快速的發(fā)展，還探討了這些抗體作為藥物發(fā)現創(chuàng)新工具的潛力，并討論了利用最先進的計算方法設計新型變構抗體的當前策略。
與變構抗體相關的定義:變構現象(Allosterism) 是在小分子世界中開始發(fā)現并發(fā)展的。然而，抗體在結構和機制上是不同的藥物。因此，需要一個新的詞匯來描述通過與變構位點/表位結合起作用的抗體及其作用。根據定義，變構位點/表位是一種在拓撲上不同于配體結合區(qū)域的蛋白質區(qū)域。值得注意的是，由于抗體是大分子，如果抗體與配體結合殘基非常接近地結合并由于其大小而阻礙它們，則出現空間位阻，不會被視為變構。此外，抗體與屬于配體結合位點的殘基的結合，即使當這些殘基處于非活性構象時，也不被視為變構。此外，變構作用是所有蛋白質的固有特性，不僅是受體或酶，而且是可以被抗體靶向的蛋白質配體。作者提出以下定義：變構抗體是一種與靶點/表位結合的抗體，該位點/表位與配體結合位點不重疊或空間重疊，隨后對靶點的結構動力學產生影響，最終調節(jié)其結合和/或活性。負向變構抗體調節(jié)劑（NAAM，negative allosteric antibody modulator ）是一種穩(wěn)定并促進不利于配體、受體或共受體結合和/或活性（信號傳導）的構象的抗體。正向變構抗體調節(jié)劑（PAAM，positive allosteric antibody modulator）是一種穩(wěn)定并促進有利于配體、受體或共受體結合和/或活性（信號傳導）的構象的抗體。抗體介導的變構效應是對靶蛋白的影響，導致抗體與變構位點/表位結合，從而對其功能動力學產生影響。這些效應包括：活性/非活性狀態(tài)下構象的調節(jié)、活性的激活/抑制、與配偶體（配體、受體、共受體）的結合的增強/抑制，包括二聚化、靶標的內化，甚至靶標的拆卸。
1. 變構和抗體
作為一種無所不在的機制，變構調節(jié)蛋白質功能動態(tài)。靶向變構位點會導致蛋白質構象動力學的擾動，從而提供了另一種調節(jié)分子功能的方法。認識到需要探索新的范例來克服耐藥性并解決靶標空間限制，變構調節(jié)正在作為一種有吸引力的方式。雖然小分子傳統(tǒng)上被報道為變構調節(jié)劑，但最近才出現肽，抗體可能具有更明顯的優(yōu)勢�？贵w是對治療產生巨大影響的大分子，其中 達160+多種抗體已獲得全球衛(wèi)生當局批準用于各個治療領域。與其他藥物相比，抗體由于其較大的結合位點而呈現出更高的選擇性。它們的溶解度使它們適合靶向膜結合蛋白和可溶性蛋白。此外，它們的半衰期更長，可以介導靶標效應器功能。
2. 變構抗體：新型成藥途徑對變構抗體的探索開辟了藥物發(fā)現和治療開發(fā)的新領域。通過靶向變構位點，這些抗體提供了調節(jié)蛋白質功能的創(chuàng)新機制，推進了各種疾病的治療。
2.1 歷史視角歐洲藥品管理局 (EMA) 和/或 FDA 批準的治療性抗體開發(fā)的關鍵里程碑改變了免疫學和腫瘤學領域對變構機制的理解（圖 1）。
圖 1.變構抗體開發(fā)的關鍵里程碑。
第一個批準的抗體，muromonab-CD3 (OKT3)，于 1986 年推出。它針對 CD3 的 epsilon 結構，CD3 是 T 細胞表面 T 細胞受體 (TCR) 的一部分。CD3 并不參與 TCR 介導的抗原識別，而是參與信號轉導。此外，最近的生化研究表明，muromonab-CD3不會與 CD3 抑制性配體競爭。相反，晶體研究揭示了 muromonab-CD3 與 CD3 構象表位的結合。它通過抗體-受體復合物的結合和隨后的內化來防止以變構方式識別抗原（圖1）。通過內化選擇性去除 TCR 會抑制 T 細胞的細胞毒功能并促進非免疫功能的 T 細胞狀態(tài)。muromonab-CD3 被批準用于預防器官排斥十年后，抗體開始被批準用于腫瘤學應用。HER2 是一種跨膜受體酪氨酸激酶 (RTK)，通常在癌細胞中過度表達，有助于生長和增殖。盡管尚未鑒定出 HER2 的配體，但基于其與同一家族其他受體的相似性，通常推斷其胞外結合位點對應于結構域 I 和 III 之間的裂口。已經開發(fā)出針對 HER2 的抗體，包括曲妥珠單抗 (Herceptin) 和帕妥珠單抗 (Perjeta)。結構數據揭示了曲妥珠單抗與結構域 IV 的結合，而帕妥珠單抗則靶向二聚化界面（結構域 II）。基于細胞的檢測強調，HER2 靶向抗體會對 HER2 二聚化和隨后的信號傳導產生負面影響，并促進抗體-受體復合物的內化（圖 1 ）。這些抑制性抗體可被稱為變構抗體，因為它們對 HER2 具有非配體競爭性抑制作用。 2010 年代標志著一種稱為雙特異性的新型抗體形式的首次亮相，因為它們可以結合兩個不同的靶標。 大多數雙特異性抗體被歸類為T 細胞接合劑。它們可以同時結合 T 細胞上 TCR 的 CD3 部分和癌細胞上的腫瘤相關抗原 (TAA)。雙特異性抗體將 T 細胞導向腫瘤細胞。臨床前模型表明，這些雙特異性抗體起到條件激動劑的作用，T 細胞激活依賴于同時結合 CD3 和 TAA。T 細胞通過獨立于 TCR 抗原結合結構域的機制被激活，依賴于與 TCR 變構位點 CD3 的結合（圖 1）。這種雙特異性形式不會導致受體內化，但可以介導激活信號傳導。一個突出的例子是重磅炸彈 epcoritamab (Epkinly)，它靶向 T 細胞上的 CD3 和 B 細胞上的 CD20，并被批準用于治療 B 細胞惡性腫瘤。在2020年前些時候，抗體藥物偶聯物（ADC）形式的新時代出現了。ADC 是一類新型抗體療法，帶有細胞毒性有效負載。 它們以快速內化的膜結合蛋白為目標，允許有毒有效負載在細胞內釋放，最終導致表達靶標的細胞被消除。HER2 靶向 ADC 基于曲妥珠單抗，通過變構作用機制發(fā)揮作用。如前所述，曲妥珠單抗與 HER2 的變構位點結合，促進抗體-受體復合物的內化（圖 1）。因此，基于曲妥珠單抗的 ADC 已被開發(fā)并獲得批準，例如曲妥珠單抗 deruxtecan (Enhertu)，用于治療表達 HER2 的某些類型的腫瘤。 基于駱駝抗體的小型可變結構域，稱為 VHH（重鏈可變重結構域）的新模式已得到進一步批準。第一種基于 VHH 的治療劑caplacizumab (Cablivi)可結合 vWF 因子，這是一種促進血小板粘附的血液糖蛋白。 與 vWF 相關的自身免疫性血液疾病會導致血栓形成。結構研究表明，caplacizumab 通過與不同于血小板受體糖蛋白 Ib 的位點結合，穩(wěn)定了 vWF 對血小板粘附的非活性構象，從而防止了危及生命的血栓形成（圖 1）。 值得注意的是，sotrovimab (Xevudy) 靶向受體結合結構域，且不與受體 (ACE2) 結合位點重疊（圖 1）。這種近距離破壞了附著后的構象變化，從而中和了COVID-19感染。大量的計算工作，特別是分子動力學 (MD)研究表明，strovimab 通過與已知的變構位點結合，在刺突蛋白內誘導變構擾動。此外，sotrovimab 與對突變不太敏感的表位結合，有助于中和其他 SARS-CoV-2 刺突突變蛋白。這些研究代表了全球首次將計算和實驗方法結合起來，以快速發(fā)現、開發(fā)和表征中和變構抗體。最近的實驗和計算方法闡明了探索性靶點的變構作用機制，這些靶點被認為是抗體不可成藥的，從而揭示了新的成藥途徑。
2.2. GPCR 和配體門控離子通道 (LGIC)：靶向跨膜受體的新進展GPCR和 LGIC 是兩個最常見的藥物靶點。然而，盡管付出了巨大的努力，但很少有抗體能夠靶向這些膜嵌入的蛋白質類別。GPCR 構成了藥物治療的主要靶點，大約三分之一的批準藥物以它們?yōu)榘袠�。然而，這些藥物中只有三種是抗體。這種未滿足的缺口是由 GPCR 的小且可接近的細胞外結構域引起的，GPCR 也是一種特別難以表達的蛋白質類別。Scholler 等報告了一種基于 VHH 的 GPCR 正變構調節(jié)劑：mGlu2 的發(fā)現。mGlu 受體家族是一種C 類 GPCR，由一種稱為代謝型谷氨酸的神經遞質激活。這些受體是治療腦相關疾病的有希望的靶標，VHH 可能是治療這些疾病的替代藥物。結構研究揭示了 mGlu2 靶向 VHH 與 Venus Flytrap (VFT) 葉的結合以及受體活性形式的整體穩(wěn)定（圖 2），從而在體外和體內表現出激動活性。這種結構不同于 mGlu 的非活性形式（圖 2）。此外，VFT 結構域還擁有一個重要的 mGlu 受體變構位點。還報道了針對 mGlu4 的其他變構抗體，mGlu5 和 mGlu7。有趣的是，靶向 mGlu7 的抗體通過促進活性受體復合物的內化，與正構和變構激動劑表現出負協同作用。
圖 2.抗體與靶蛋白變構位點結合引起的構象變化。
此外，最近的一份報告描述了一種抑制鈣敏感受體（CaSR）的變構抗體。CaSR 是另一種C 類 GPCR，可感應體內鈣濃度。該受體的激活突變會導致低鈣血癥。有趣的是，冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 證明與也位于受體 VFT 結構域上的表位結合。VHH 結合并穩(wěn)定 CaSR 的非活性狀態(tài)，從而抑制其信號傳導。此外，Cui 等證明了這種VHH 增強了其他 CaSR 拮抗劑的抑制作用，特別是包括小分子負變構調節(jié)劑。LGIC 是調節(jié)細胞內外離子通量的跨膜蛋白。它們構成了第二大治療靶標類別。乙酰膽堿受體（AChR）是變構背景下最廣泛表征的受體之一，盡管事實上僅報道了小分子變構調節(jié)劑。最近，Corringer 的研究組發(fā)現了一種 VHH，它可以作為 α7-nAChR 的正變構調節(jié)劑[]。他們的冷凍電鏡結構揭示了這種 VHH 穩(wěn)定了激動劑結合構象并增強了乙酰膽堿引發(fā)的電流 [10.1038/s41467-023-41734-4 ]。這些研究為利用 VHH 靶向 LGIC 的新方法提供了希望。LGIC 變構調節(jié)的另一個引人注目的例子是針對N-甲基-d-天冬氨酸受體(NMDA)的抗體：GluN2B。該抗體專門穩(wěn)定并鎖定 GluN1-GluN2B 復合體的非活性構象，從而消除其功能。通過 MD 模擬，Tajima 和同事強調了抗體結合時的長程變構通訊，將受體的數量轉變?yōu)榉腔钚詷嬒鬆顟B(tài)[ 10.1038/s41467-022-28559-3]。這項研究強調了使用計算方法驗證變構通信的重要性，以全面了解抗體如何變構發(fā)揮作用�？傊�，由于變構擾動，GPCR 和 LGIC 在活性和非活性狀態(tài)之間經歷了重大構象變化。這種動態(tài)性質使它們特別適合表現出變構作用模式的抗體的靶標。
2.3. 新藥理學: LRRK2、ENPP1、IL-18Rβ作用于變構位點的抗體可以調節(jié)蛋白質的信號傳導，該信號傳導可能在多種疾病中失調。治療退行性疾病、癌癥和自身免疫性疾病的突破性發(fā)現已經出現，凸顯了調節(jié)這些靶蛋白的新藥理學。富含亮氨酸重復激酶 2 (LRRK2) 是一種大型多結構域蛋白激酶，在各種細胞過程中發(fā)揮著至關重要的作用；這種蛋白質的突變是遺傳性帕金森病的主要原因。LRRK2 治療的主要重點是競爭性抑制劑，該抑制劑對 LRKK2 的特異性較差。Singh 及其同事旨在發(fā)現針對 LRRK2 各個部分的 VHH。他們將免疫和篩選結合起來，使抗體發(fā)現過程偏向表現出變構作用模式的抗體。有趣的是，一組變構 VHH 被鑒定出來。通過蛋白質交聯，這些結合殘基被映射到活性位點之外，證明 VHH 穩(wěn)定了 LRRK2 的非活性構象。這些發(fā)現凸顯了利用變構位點開發(fā)新的 LRRK2 靶向藥物來調節(jié)其活性的潛力[10.1073/pnas.2112712119]。最近，一項綜合研究詳細介紹了首次鑒定出靶向并抑制胞外域磷酸酶/磷酸二酯酶-1 (ENPP1) 的 VHH，ENPP1 是一種在癌癥中過度表達的免疫檢查點。Solomon 及其同事獲得了冷凍電鏡結構，以確認抗體與位于水解酶活性位點附近的神秘變構位點的結合。除了誘變研究之外，他們還確定了調節(jié) ENPP1 底物特異性抑制的關鍵獨特結合殘基。該 VHH 是第一個報道的 ENPP1生物抑制劑，揭示了變構抑制的新機制。這一突破性發(fā)現促進了各種抗體形式的設計和探索，包括針對另一個免疫檢查點 PD-L1 的雙特異性抗體。這種形式表現出強大的細胞活性，與小分子相比表現出更大的特異性。 白細胞介素受體 (IL-R) 在細胞通訊中發(fā)揮著至關重要的作用，其失調與炎癥性疾病和自身免疫性疾病有關。因此，阻斷白細胞介素信號傳導可能會帶來顯著的治療益處。Liu 及其同事報道了一種針對IL-18Rβ的合成抗體的開發(fā)。作者獲得了該復合物的晶體結構，揭示了該抗體與 IL-18Rβ 的一個位點結合，該位點與 IL-18 結合位點不同�？贵w結合引起IL-18Rβ的顯著構象變化，從而修飾了IL-18和IL-18Rα的結合位點（圖2），從而阻礙了三元復合物IL-18/IL-18Rα/IL-18Rβ的形成以及隨后的形成。信令[10.1016/j.jmb.2020.01.012]。
2.4. 變構作用阻止感染
傳染病是由病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起的。靶向病毒或細菌蛋白的變構位點具有顯著的優(yōu)勢，因為這些位點往往對突變不太敏感。例如，諾如病毒是全球胃腸炎流行的主要原因。這些病毒可以在其衣殼蛋白中積累大量突變，盡管付出了巨大的努力，但尚未批準基于抗體的治療方法。有趣的是，中和表位已在附著位點之外被識別，并且一組 VHH 已被表征。Salmen 及其同事獲得了 VHH 的晶體結構，該結構可識別大多數衣殼蛋白變體，揭示了與遠離配體結合位點的表位的結合（圖 2 ）。生物物理測定和冷凍電鏡表明，VHH 結合改變了衣殼的結構動力學，最終導致分解[10.1038/s41467-023-42146-0 ]。這些發(fā)現為靶向病毒的變構活性區(qū)域提供了獨特的機會，可能阻止感染并促進病毒顆粒的破壞。金黃色葡萄球菌等細菌也可能引起感染，這種細菌會釋放強力毒素葡萄球菌腸毒素 B (SEB)。Fan 和同事最近從患者身上鑒定出一種抗體，該抗體針對 SEB 上的線性保守表位。它們的晶體結構揭示了遠離 SEB 受體（MHC-II 和 TCR）的結合位點。生化和基于細胞的測定表明，該抗體會對 MHC-II 和 TCR 與 SEB 的結合產生負面影響，干擾三元復合物的形成，表明變構抑制[10.1080/21645515.2024.2360338]。該抗體在體外和體內中和了 SEB 誘導的毒性和細菌感染，開辟了一種對抗細菌感染的新策略。
2.5. 靶向 TNF 受體超家族 (TNFRSF) 的變構激動劑抗體
激活信號傳導的激動劑抗體已成為恢復或增強細胞信號傳導的有前景的生物制劑。許多激動劑抗體靶向 TNFRSF 中的共刺激受體，TNFRSF 是細胞因子受體的超家族。有趣的是，已經發(fā)現了作用于這些受體變構位點的激動劑抗體。在這些受體中，4-1BB，也稱為CD137，是用于癌癥免疫治療的 T 細胞的一個有前景的靶標。Urelumab是一種靶向 4-1BB 的激動劑抗體，與 4-1BB 配體 (4-1BBL) 位點遠端的位點結合。它會引起 4-1BB 內的構象變化，從而改變其空間方向，從而導致外觀更加彎曲（圖 2 ）。此外，如共焦成像所示，該抗體可促進受體聚集。與與 4-1BBL 競爭的其他第一代抗 4-1BB 抗體相比，Urelumab 可誘導更強的 4-1BB 激活 [10.1038/s41467-018-07136-7 ]。除了激動劑作用外，變構抗體還可以自然識別配體，從而提供增強靶向方法的可能性。OX40 是 TNFRSF 的另一個成員，據報道也受到抗體的變構調節(jié)。變構抗 OX40 抗體的基本原理是增加與 OX40 激活相關的功效，而不損害其天然配體 OX40L 的識別。共晶結構表明，該抗體與 OX40 的另一面（如 OX40L）結合在近端表位上[10.1007/s11684-023-0996-8]。在臨床前模型中，據報道該抗體可促進 IL-2 分泌，從而增加 T 細胞增殖。作用于變構位點的抗體可以充當激動劑抗體，激活 TNFRSF 中共受體的信號傳導。這種激活不僅由靶標表位決定，而且還可以通過同種型選擇來增強。值得注意的是，IgG2 形式的靈活性不如其他 IgG，這表明抗體與其同源靶蛋白之間存在額外的通信。2.6 抗體鉸鏈區(qū)對激動性的重要性
Yang 及其同事討論了不同的 IgG 亞類盡管具有相同的可變區(qū)，但由于其恒定區(qū)的變化而表現出不同的功能特性。這些差異會影響抗原結合親和力、特異性和效應器功能。鉸鏈是抗體的核心部分，提供靈活性并促進抗體結構內的通訊。與 IgG1 形式相比，IgG2 形式在其鉸鏈區(qū)具有額外的二硫鍵，這增加了其剛性。IgG2 賦予 TNFRSF 中多個靶標的激動特性。當修改針對TNFRSF的另一個成員CD40的抗體同種型時，可以觀察到功能的轉換，特別是激動劑和拮抗劑活性之間的翻轉。拮抗性抗CD40抗體可以通過采用IgG2形式修飾為超級激動劑，在體外研究中其效力超過其他激動劑抗體。因此，鉸鏈靈活性和激動性之間的反比關系正在出現（圖3）。這些發(fā)現構成了范式轉變，其中靶向表位和抗體形式對于活性發(fā)揮著同等的作用。這使得理解抗體的結構-活性關系變得極其困難，并凸顯了設計完整抗體結構的挑戰(zhàn)性。
圖3. 鉸鏈靈活性和對抗特性之間的反比關系。
2.7. 變構抗體的新興形式通過變構機制成功調節(jié)靶蛋白正在為下一代抗體形式的工程化鋪平道路。除了 T 細胞結合劑之外，雙特異性抗體還可以充當自然殺傷 (NK) 細胞結合劑。這些分子靶向 NK 細胞上的受體和癌細胞上的 TAA。如針對 NKp30 和 EGFR（另一種與 HER2 結構相似的 RTK）變構位點的功能性雙特異性抗體形式，證明了 NK 細胞的參與并增強了腫瘤活性。與 T 細胞類似，NK 細胞可以獨立于配體結合而被重定向和激活。一種新形式的條件激活性抗體，其活性受環(huán)境調節(jié)以發(fā)揮其潛力，可以增強抗體的特異性。如由基于鈣調蛋白接頭的可切換抗體片段組成。鈣調蛋白構象轉換促使抗體片段內的構象變化影響抗原結合，使這種形式成為可以進行變構調節(jié)的超組裝復合體。
3. 變構工具抗體：超越治療應用對變構抗體的探索為未來的治療發(fā)展帶來了巨大的希望，有可能帶來更有效、更有針對性的治療。這種變構抗體是藥物發(fā)現領域的突破性進展，提供了調節(jié)蛋白質功能的獨特機制。雖然它們的治療應用有據可查，但這些抗體也可以在更廣泛的藥物發(fā)現背景下作為寶貴的工具。
3.1 支持高通量篩選蛋白質構象的穩(wěn)定是藥物化學中的一項關鍵技術，對通過高通量篩選（HTS）發(fā)現小分子做出了重大貢獻。最近，基因泰克的研究人員報告發(fā)現了能夠結合并穩(wěn)定 KRAS 特殊構象的抗體，類似于已批準的抗 KRAS 小分子誘導的構象。70]。KRAS 是一種在癌癥中失調的細胞內蛋白。雖然傳統(tǒng)上治療抗體無法接近，但它仍然是小分子的主要目標。長期以來，KRAS 被認為是不可成藥的，直到構象口袋的識別和利用。通過捕獲這種獨特的構象，這些抗體可促進 HTS 并提高新型治療化合物的發(fā)現率。同樣，ConfoTherapeutics 開發(fā)了其專有的 高通量篩選 ConfoBodies 平臺，該平臺利用構象穩(wěn)定的 VHH 來支持靶向 GPCR 的小分子的 HTS。這些 ConfoBodies 選擇性地穩(wěn)定 GPCR 的活性或非活性構象異構體。
3.2 結構研究的伴侶
構象變化使研究人員能夠表征各種靶蛋白的無序區(qū)域。歷史上，蛋白質構象的穩(wěn)定是通過與片段抗原結合 (Fab) 共結晶來實現的。如今，VHH 等較小的抗體片段在 GPCR 等復雜蛋白質的研究中發(fā)揮著至關重要的作用。 并且對于獲得高分辨率結構至關重要，特別是對于捕獲獨特的構象。此外，還報道了一種針對 TNF 的抗體，該抗體與 TNF 的變構位點結合，有助于闡明 TNF-TNFR1 復合物的結構，從而深入了解其動態(tài)�？傊�，變構抗體不僅是有價值的治療化合物，而且是藥物發(fā)現的強大工具。它們穩(wěn)定特定蛋白質構象的能力增強了 HTS 并促進結構研究。它們在推進藥物化學和結構生物學方面的作用將擴大到更好地理解化合物的作用機制。
4. 設計變構抗體的未來方向
發(fā)現變構抗體的主要挑戰(zhàn)之一是它們的鑒定，這主要是由于偶然性，盡管一些團體提出了有利于變構抗體的有偏倚的實驗方法。然而，計算結構生物學的最新進展顯著增強了我們識別相關變構位點的能力。這些計算方法可以與從頭抗體設計的初始步驟相結合，為開發(fā)變構抗體提供更系統(tǒng)的方法。
有多種計算方法可用于識別變構位點。然而，傳統(tǒng)方法主要側重于識別小分子可以結合的口袋。蛋白質-蛋白質相互作用，例如抗體-抗原界面，由于其動態(tài)性質和大尺寸，需要更通用的方法。除了尋找口袋之外，更通用的方法是識別靶標蛋白中的變構網絡以及關鍵區(qū)域之間的相應通信。這種理論理解源于蛋白質變構通訊的進化保守性，盡管它們的結構和序列存在可變性。例如，通過評估靶標蛋白不同區(qū)域之間響應結合事件和突變的能量學和因果關系，基于結構的變構統(tǒng)計模型（SBSMMA），提供了變構表位鑒定的框架。納入AlloSigMA網絡服務器，SBSMMA 允許通過靶蛋白正位點的擾動（即反向擾動方法）來檢測變構活性區(qū)域，與機器學習（ML）方法相結合，有可能實現強大的預測能力。
4.2 邁向從頭設計變構抗體
對蛋白質調控的理解與蛋白質結構預測的最新突破相結合，為設計針對給定變構位點的抗體提供了絕佳的機會。人工智能 (AI)和計算結構生物學的最新進展表明，可以利用 ML 算法從頭生成針對結合親和力和特異性進行優(yōu)化的抗體序列。更好地理解蛋白質的變構通訊也將有利于抗體的設計，因為抗體本身是高度動態(tài)的�？贵w結構內的這些通信提供了對抗體功能的新理解，應全面考慮抗體功能，而不僅僅是關注其互補表位。總而言之，這些先進的計算方法預計將使研究人員能夠有效地定制針對特定變構位點的抗體，從而有可能改善治療結果并減少脫靶效應。
