文章原創(chuàng)為：不周 文章來(lái)源于：生物制藥小編

近日，默沙東公布了其ROR1—ADC藥物zilovertamab vedotin+R-CHP作為彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）一線治療方案的Ⅱ期臨床初步數(shù)據(jù)—wavine -007，結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案在兩個(gè)劑量組中均實(shí)現(xiàn)了100%的完全緩解。

一位BMO Capital Markets分析師稱(chēng)，數(shù)據(jù)非常有競(jìng)爭(zhēng)力，但未來(lái)安全性是個(gè)問(wèn)題。

療效驚艷，安全可疑

Zilovertamab vedotin是一款靶向ROR1—ADC，是默沙東2020年收購(gòu)VelosBio公司獲得的資產(chǎn)，該試驗(yàn)評(píng)估了不同劑量zilovertamab vedotin聯(lián)合R-CHP用以未經(jīng)治療DLBCL患者的安全性與有效性。共有36名患者入組，中位隨訪時(shí)間為17.6個(gè)月。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，1.75mg/kg和2.25mg/kg劑量組的CR分別為100%，2.0mg/kg的CR略低，為93.3% 。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，全部患者還未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）�；�于該結(jié)果，默沙東將1.75mg/kg作為zilovertamab vedotin的III期臨床的推薦劑量。

Zilovertamab vedotin取得高CR率的另一面是令人擔(dān)憂的安全性問(wèn)題。

該項(xiàng)臨床中，有58%的患者出現(xiàn)3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件，11%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件，1.75mg/kg組所有患者均完成了治療，而2.25mg/kg和2.0mg/kg劑量組分別有1例患者停藥。

從目前的響應(yīng)率來(lái)看，zilovertamab vedotin的療效還是非常驚艷，不過(guò)鑒于患者樣本量較少，在更大規(guī)模的Ⅲ期臨床中能不能維持這樣的響應(yīng)以及不良事件是否會(huì)升級(jí)仍值得關(guān)注。

兩款CAR-T的失足

ROR1是一種典型的腫瘤胚胎蛋白，通常只存在于胚胎細(xì)胞的早期發(fā)育階段，而在成體細(xì)胞中一般不表達(dá)，但是它被癌細(xì)胞利用后會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。目前ROR1已被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中高表達(dá)，包括各類(lèi)白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌。有介于這種在腫瘤和正常組織之間的高度差異化表達(dá)，ROR1成為一種潛力靶點(diǎn)。圍繞ROR1的開(kāi)發(fā)匯集了CAR-T，雙抗/多抗，ADC等多種技術(shù)路線。

ROR1作為ADC的一種潛力開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)被廣泛注意到是在2020年，基石藥業(yè)、默沙東、勃林格殷格翰先后通過(guò)授權(quán)/并購(gòu)獲得ROR1 ADC藥物的相關(guān)權(quán)益。

整體來(lái)看，最快的是Oncternal公司ROR1單抗Zilovertamab，進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。根據(jù)已披露的的Ⅰ/Ⅱ期臨床，表達(dá)P53突變/del(17p)的CLL患者獲得100%的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），持續(xù)48個(gè)月。但是在2023年4月，Oncternal取消了Zilovertamab的優(yōu)先級(jí)，關(guān)閉了其針對(duì)MCL的Ⅲ期臨床和Ⅰ/Ⅱ期臨床。

目前已有ROR1靶向藥的臨床數(shù)據(jù)公布有限，就已經(jīng)已有的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，ROR1是一個(gè)安全風(fēng)險(xiǎn)比較高的靶點(diǎn)，兩款ROR1 CAR-T皆因此折戟。

2024年6月，Lyell的ROR1 CAR-T療法LYL797在三陰乳腺癌（TNBC）的I期臨床報(bào)告了發(fā)生了一例死亡事件，還有22%的患者出現(xiàn)肺炎相關(guān)的劑量限制毒性，最常見(jiàn)的嚴(yán)重程度為3級(jí)或更高。4個(gè)月后，Lyell便宣布停止對(duì)LYL797的開(kāi)發(fā)。Lyell的首席執(zhí)行官Lynn Seely在電話會(huì)議上表示，LYL797遇到了安全問(wèn)題，并且沒(méi)有足夠的治療窗口。

無(wú)獨(dú)有偶，另一家ROR1開(kāi)發(fā)公司Oncternal也報(bào)告了ROR1 CAR-T（ONCT-808）臨床發(fā)生死亡案例，并且還預(yù)期ONCT-808治療會(huì)發(fā)生不良事件。ONCT-808的臨床開(kāi)發(fā)已經(jīng)停止，該公司正在考慮戰(zhàn)略替代方案。

參考出處
https://www.biospace.com/drug-development/merck-touts-100-complete-response-rate-for-anti-ror1-adc-as-first-line-lymphoma-treatment
https://www.merck.com/news/mercks-i