文章作者：小胖魚的日常 文章來源：魚頭學(xué)習(xí)不迷茫

最近T細(xì)胞銜接劑（TCE）賽道出海頻頻，朋友圈和公眾號(hào)的新聞如同“買了微博熱搜”一般。本文主要展示近期公開的TCE和CAR-T有效性的對(duì)比。

會(huì)議——TCE產(chǎn)品１

患者特征和基線水平：重度/難治性SLE持續(xù)時(shí)間為 7.5 （0.5-10） 年，P6伴隨LN和腦��；P1/3/4/6 伴L(zhǎng)N；P1伴SSc；P2 伴RA。

療效數(shù)據(jù)僅可觀察P1~3，LEDAI-2K 評(píng)分P1~3有一定下降，P2基線水平較低在W2平穩(wěn)下降至0，P1至W8 LEDAI-2K從基線的12下降至4。P2中，DAS-28 CRP 評(píng)分從基線的 5.83 提高到 W2 的 1.96。三名患者在LEDAI-2K評(píng)價(jià)中存在較高差異性（可能與合并疾病類型有關(guān)）。B細(xì)胞雖被清除但并未下降至0而后在W2開始重建，需進(jìn)一步檢查其重建類型。

會(huì)議——TCE產(chǎn)品２

背景和患者特征：Teclistamab 同情治療4例多重耐藥 AID 患者。P1 患有系統(tǒng)性硬化癥伴皮膚鈣質(zhì)沉著癥和間質(zhì)性肺病 （ILD）。P2干燥綜合征伴關(guān)節(jié)炎、肌炎、炎癥性皮疹和 ILD。P3 有進(jìn)行性 MDA5 + 皮肌炎伴關(guān)節(jié)炎、肌炎、炎性皮疹、手指潰瘍和 ILD。P3 患有血清陽(yáng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。所有患者均對(duì)包括利妥昔單抗在內(nèi)的 >5 免疫抑制劑治療失敗。

劑量：第 1 天 （0.06 mg/kg）、第 3 天 （0.3 mg/kg） 和第 5 天 （1.5 mg/kg），并在一個(gè)月內(nèi)重復(fù)一次 （1.5 mg/kg）。除 p4 中的甲氨蝶呤和 p2-4 中的低劑量糖皮質(zhì)激素外，所有免疫抑制劑均已停用。隨訪時(shí)間 6-16 周。

臨床反應(yīng)：p1 皮膚�。ǜ牧嫉� Rodnan 評(píng)分）從 39至28；p2 ESSDAI 從 34 至 15。P3 皮膚炎癥 （CDASI） 22 改善到 6。p4 ，關(guān)節(jié)炎 （DAS28-CRP） 5.9 到 2.7。

公開的臨床結(jié)果—teclistamab（CD3/BCMA ，強(qiáng)生）案例

單一病例：23歲，女，6年SLE伴活動(dòng)性LN。羥氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、氨苯砜、霉酚酸酯、氯菌素、貝利單抗和氨苯魯單抗治療均無效。治療前停用霉菌菌諾酸酯治療開始使用替司他單抗，并在第6周停止口服尼龍尼龍治療。

劑量：初始階段——0.03mg/kg，0.06mg/kg逐步增加，day7 0.8 mg/kg，W2和W5 分別接受1.5mg/kg 治療。

臨床反應(yīng)：SLEDAI-2K評(píng)分從基線的20在W6下降至0，患者的尿蛋白排泄量顯著減少，血紅蛋白水平從基線水平上升到9 g/dl。B細(xì)胞和漿細(xì)胞W8清除，未見重建，需補(bǔ)充球蛋白。過程中患者發(fā)生2級(jí)CRS，經(jīng)托珠單抗治療后得到控制，并發(fā)肺炎、鼻竇炎和低丙種球蛋白血癥。

公開的臨床結(jié)果—teclistamab（CD3/BCMA ，強(qiáng)生）案例4病例：分別為系統(tǒng)性硬化�。⊿ystemic Sclerosis）、干燥綜合征（Sjögren's Syndrome）、炎性肌�。↖diopathic inflammatory myositis）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis）。年齡分布24~60歲，均為女性，患病時(shí)間20~336個(gè)月�；颊咛卣鳌⒒�線、治療方案、安全性數(shù)據(jù)如下表：

安全性：3例患者報(bào)告了4例感染（P1病毒性胃腸炎，P2皮膚感染，P4為唇皰疹和上呼吸道感染。1名低蛋白血癥。

有效性：①自身抗體水平：PM-Scl-75、PM-Scl-100、抗核抗體（ANA）、抗Ro/SSA、抗La/SSB、PL-7等自身抗體水平降低，部分自身抗體如RF和抗CCP抗體水平也有所下降。②免疫球蛋白：IgG、IgA和IgM水平下降。③B細(xì)胞數(shù)量：Patient 1B細(xì)胞數(shù)量減少。在治療12周后，B細(xì)胞重建。④漿細(xì)胞標(biāo)志物：血清中游離輕鏈水平的降低。⑤疾病綜合評(píng)價(jià)嚴(yán)重度均有改善。

公開的臨床結(jié)果—BCMA×CD19 自體CAR-T 一期背景和特征：入組患者數(shù)13；劑量3E6/kg（P11同情治療1.5E6/kg）；P1~2 為DLBCL合并SLE，P3-P13 為L(zhǎng)N。P11骨髓抑制嚴(yán)重。患者基線和特征如下：

CAR結(jié)構(gòu)：antiBCMA-CD28-antiCD19-CD137連接IL-15/IL15sushi結(jié)構(gòu)。清淋劑量：P1和P2環(huán)磷酰胺 (0.3g per m2) 和氟達(dá)拉濱(0.03g per m2) (Cy/influenza) , P3~13單獨(dú)使用 環(huán)磷酰胺(0.3g per m2) 預(yù)處理。臨床有效性：B細(xì)胞清除效果顯著；SLEDAI-2K評(píng)分7/10三個(gè)月變?yōu)?，其他與SLE發(fā)病相關(guān)抗體顯著降低；補(bǔ)體增高。

安全性：回輸30天內(nèi)2/10 有3級(jí)以上CRS，回輸30天后有3名患者感染肺炎1名尿路感染，總體因子和副作用可控。
值得提的是，P1~2兩名DLBCL合并SLE患者也獲得了SLEDA-2K評(píng)分的下降。但其免疫重建并未如同其他患者一樣完成。

公開的臨床結(jié)果—通用型CD19 CAR-T（KO HLA-A/B \CIITA\PD-1，過表達(dá)截短的PD-L1）

3病例：免疫介導(dǎo)壞死性肌�。↖MNM）�；颊咛卣�、基線、治療方案、安全性數(shù)據(jù)如下表：

清淋和回輸前用藥：除糖皮質(zhì)激素 外，所有免疫抑制劑在 計(jì)劃輸注TyU19之前停止使用，糖皮質(zhì)激素 在 5天的療程中逐漸從50 mg/天減少到15 mg/天。輸注前5天到前3天，使用25 mg/天/m2 氟達(dá)拉平，在第5天和第4天使用 300 mg/天/m2環(huán)磷酰胺

回輸劑量：1E6/kg

有效性：①深度 B 細(xì)胞清除，持續(xù)時(shí)間超過 6 個(gè)月。②疾病評(píng)分顯著改善：包括肌炎疾病活動(dòng)評(píng)分、皮膚硬化評(píng)分、呼吸功能指標(biāo)、心臟功能指標(biāo)等。③器官纖維化逆轉(zhuǎn)：2名 dcSSc 患者的器官纖維化逆轉(zhuǎn)，包括皮膚、肺和心臟。④長(zhǎng)期療效：患者的療效持續(xù)了 6 個(gè)月以上。

安全性：①無CRS、ICANS和GVHD 等應(yīng)。②生命體征穩(wěn)定③淋巴細(xì)胞恢復(fù)：患者的淋巴細(xì)胞在治療后逐漸恢復(fù)到正常水平，包括 B 細(xì)胞。④免疫球蛋白水平穩(wěn)定：包括 IgG 和 IgM在治療期間保持在正常范圍內(nèi)。⑤保護(hù)性抗體水平正常。

公開的臨床結(jié)果—特征病例CD19 CAR-T治療54 歲男性重度Lambert-Eaton 肌無力綜合征 （LEMS）

疾病特征、過往治療和評(píng)價(jià)：Graves 病和 γ-氨基丁酸B 受體抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎，活動(dòng)性有癲癇。

免疫抑制治療①多療程的高劑量類固醇后連續(xù)低劑量類固醇（4 mg，在 CAR-T 細(xì)胞治療前已停藥；②血漿置換/免疫吸附③利妥昔單抗（第 1 天和第 15 天 1,000 mg,i.v.間隔 6 個(gè)月;=④在 CAR-T 細(xì)胞治療前 14 個(gè)月終止）;硼替佐米治療自身免疫性腦炎在 CAR-T 細(xì)胞治療前 34 周終止。對(duì)癥治療：可逆性鉀通道阻滯劑。

基線：定量重癥肌無力 （QMG） 評(píng)分為 18，Besinger 評(píng)分1.5。MG 日常生活活動(dòng) （MG-ADL）評(píng)分 13�；颊呤褂弥�撐助行器行走11m。最多可以保持雙腿10秒，手臂最長(zhǎng)可以保持204秒。

清淋和回輸劑量：環(huán)磷酰胺 （300 mg/m+2）+氟達(dá)拉濱（30 mg/m2） 從 -5 天到 -3 天；回輸1.2E8 CAR-T細(xì)胞（約1.5E6/kg)。

臨床反應(yīng)：①B細(xì)胞耗竭，至day40 左右開始重建②日常生活活動(dòng)的普遍改善 MG-ADL 評(píng)分的降低。步行距離從 11 m 穩(wěn)步增加到 90 m。在第 43 天，致病性 P/Q 型 VGCC 抗體大幅降低至約 40%。致病性 GABA B 受體抗體在基線時(shí)不再可檢測(cè)到。Graves 病，CAR-T 細(xì)胞治療后甲狀腺過氧化物酶 （TPO） Abs 滴度恢復(fù)正常（能夠完全停用 β 受體阻滯劑）。③副反應(yīng)：2級(jí)CRS給予托珠治療后好轉(zhuǎn)，IgG 水平降低，但不需輸注球蛋白。IgA 和 IgM 水平也有所下降，但基本保持在正常范圍內(nèi)。

公開的臨床結(jié)果—CD19 CAR-T治療重癥肌無力和 Lambert-Eaton 肌無力綜合征

治療歷史如下：

回輸產(chǎn)品特征、劑量和清淋用量：KYV-101 產(chǎn)品全人源antiCD19 -CD8α-CD28-CD3ζ 。清淋：環(huán)磷酰胺，300 mg/m2氟達(dá)拉濱，30 mg/米2;-5~-3 天）休息 2 天。回輸劑量1E8 CAR-T細(xì)胞。

臨床反應(yīng)：①CAR T 細(xì)胞給藥后，患者的 QMG 評(píng)分都有所改善，P1 和P分別從 21 到 5 分。②MG-ADL 評(píng)分評(píng)估，兩名患者的生活質(zhì)量和日常生活活動(dòng)均觀察到顯著改善。③循環(huán) CD19+ B 細(xì)胞均被有效根除。④致病性抗 AChR 自身抗體和抗 VGCC 自身抗體大幅減少，最終達(dá)到正常水平。⑤破傷風(fēng)、水痘帶狀皰疹病毒、風(fēng)疹和麻疹的 IgG 疫苗滴度仍然很高，都處于保護(hù)水平。

公開的臨床結(jié)果—CD19 CAR-T治療免疫介導(dǎo)的壞死性肌病 （IMNM） IIM 亞型（FDA無批準(zhǔn)的療法）

患者特征、回輸前用藥、回輸劑量：33 歲男性， 23 個(gè)月的 IMNM 病史，CK 酶5,900 U/L 和抗 SRP 抗體陽(yáng)性。接受皮質(zhì)類固醇治療，免疫球蛋白（i.v./1M/次) 和甲氨蝶呤（i.v./1W/次）。在 CABA-201 輸注前約 8 個(gè)月服用利妥昔單抗，無效。

輸注前1周用甲氨蝶呤 25 mg，輸注時(shí)服用潑尼松 5 mg/天，治療后 3 天停藥。輸注前，CK酶600 U/L 。FC方案清淋，回輸1E6/kg CAR-T 細(xì)胞。

臨床反應(yīng)：①輸注后前 4 個(gè)月無CRS 、ICANS和sAE。②在輸注后 16 周中，觀察到 CK 減少。MMT8 評(píng)估的肌肉力量的臨床改善。③循環(huán) B 細(xì)胞輸注后15天至29天。④BAFF增加。⑤B 細(xì)胞在輸注后約 8 周返回外周循環(huán)幾乎完全為過渡性幼稚 B 細(xì)胞。⑥輸注后16 周，MSA SRP-9、SRP-54 和 SRP-72 以及 MAA Ro-52 相對(duì)于基線降低。⑦輸注前后評(píng)估的 14 種傳染病或疫苗相關(guān)抗體中無明顯影響。結(jié)果如下圖所示：

公開的臨床結(jié)果—CD19 CAR-T治療SLE、SSc、IIM

研究特征：樣本量：共有15例患者（8例SLE、4例SSc和3例IIM）、給藥方法：MB-CART19.1細(xì)胞單次輸注、中位疾病持續(xù)時(shí)間：3年（范圍：1-20）、中位隨訪時(shí)間：15個(gè)月（范圍：4-29）基線信息：SLE：7例，18-38歲，女性，病程1-20年，均經(jīng)過糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、霉酚酸和貝利尤單抗治療；其他有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、CPM、他克莫司、利妥昔單抗、IVIG等治療。

IIM：3例，41-43歲，病程1-5年，自身抗體主要為Jo-1和PL-7，均經(jīng)過糖皮質(zhì)激素、CPM、利妥昔單抗和IVIG治療。SSc：4例，36-60歲，病程1-11年,自身抗體主要為RNAP III和Scl70均經(jīng)過霉酚酸治療；其他有糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、甲氨蝶呤、CPM、利妥昔單抗、托法替布、尼達(dá)尼布。

有效性結(jié)果如下圖：

①6個(gè)月，8例SLE患者均符合LLDAS標(biāo)準(zhǔn)和DORIS緩解，29個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪，8名患者均SLEDAI-2K評(píng)分0；抗dsDNA抗體消失并保持陰性，補(bǔ)體因子C3水平正�；�，蛋白尿消失。②3名特發(fā)性炎性肌炎患者3個(gè)月后均出現(xiàn)ACR-EULAR主要臨床反應(yīng)（TIS>60分）和肌酸激酶水平正常化，通過MMT-8測(cè)量的肌肉功能均恢復(fù)正常（評(píng)分=150），肌外疾病活動(dòng)停止。③4例系統(tǒng)性硬化癥總體疾病活動(dòng)性(EUSTAR活動(dòng)指數(shù))和皮膚活動(dòng)性(mRSS)均有所下降，在至少6個(gè)月的3例患者，EUSTAR活動(dòng)指數(shù)的中位變化為-4.2，mRSS評(píng)分的中位變化為-9。④截至最后隨訪，所有15例患者均成功停用糖皮質(zhì)激素和所有其他免疫抑制藥物。

綜上，對(duì)比可及性和今年發(fā)布的主要臨床數(shù)據(jù)。在AID中的CAR-T目前已嘗試的適應(yīng)癥和療效確證性更多，但誰(shuí)能在自免中更勝一籌還需等待更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和更多的臨床患者入組。畢竟兩大類產(chǎn)品各有優(yōu)勢(shì)。比如2024年9月，德國(guó)的一項(xiàng)研究證實(shí)了CAR-T治療還導(dǎo)致淋巴結(jié)內(nèi)濾泡結(jié)構(gòu)和FDC的明顯破壞，所以其療效可以持久。而TCE的產(chǎn)品可及性以及上市難度要相比CAR-T簡(jiǎn)單。但是這兩種類型治療的成本，我覺得現(xiàn)在說會(huì)認(rèn)為比較“詭辯”。但是一定還需更多考慮安全性、可及性和患者的便利性。畢竟AID是痛苦的良性疾病，從患者獲益的角度，治療用的產(chǎn)品不可帶來更高的風(fēng)險(xiǎn)。最后引用Disrupting B and T cell Collaboration in Autoimmune Disease: T cell engagers versus CAR T cell therapy?中的首圖來結(jié)束這篇分享并留下一個(gè)take home question，通用型CAR-T/NK 療法應(yīng)該在這張圖中的哪里呢？

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