代謝重編程作為癌癥的一個顯著特征，體現(xiàn)在腫瘤對營養(yǎng)物質利用方式的改變上，這種變化有助于其無節(jié)制地生長和存活。過去幾十年，癌癥代謝研究主要聚焦于葡萄糖，特別是著名的Warburg效應，即癌細胞即便在有氧條件下也傾向于將葡萄糖轉化為乳酸。但近年來，研究焦點開始轉向另一種糖類——果糖，發(fā)現(xiàn)癌細胞能夠利用果糖代謝來加速腫瘤的形成和發(fā)展。

果糖常見于水果、蜂蜜及多種加工食品，尤其是含有高果糖玉米糖漿的飲料中，它在肝臟中經歷一種與葡萄糖代謝不同的代謝過程。與葡萄糖代謝受胰島素緊密調控不同，果糖的代謝相對獨立，遵循果糖分解這一特定路徑。在這一路徑中，果糖首先通過特定的轉運蛋白GLUT5進入細胞，隨后迅速被果糖激酶磷酸化生成果糖-1-磷酸，再由醛縮酶B將其分解為與葡萄糖代謝中間產物相同的物質，這些物質最終參與脂質合成和能量生成。除了從食物中直接獲取，果糖還可以通過多元醇途徑由葡萄糖內源性轉化而來，這一途徑起始于醛糖還原酶（由AKR1B1基因編碼），它將葡萄糖還原為山梨醇，山梨醇再由山梨糖醇脫氫酶轉化為果糖，這些內源性產生的果糖可進一步參與多種細胞過程。在正常生理條件下，多元醇途徑的代謝作用較為次要，但在高糖環(huán)境，如糖尿病或癌癥狀態(tài)下，其活性顯著增強。因此，通過直接攝入果糖和激活多元醇途徑的雙重糖分來源，使得某些癌癥對傳統(tǒng)僅針對葡萄糖代謝的治療方法產生了高度的耐藥性[1]。因而另辟蹊徑——靶向果糖代謝途徑有望成為有潛力的腫瘤治療新途徑。

圖1. 果糖的分解與合成

2024年10月15日，Cell Death & Differentiation（IF=13.7）同期發(fā)表了賈偉院士等團隊關于果糖在癌癥中的代謝機制研究文章，分別為Exploring Fructose Metabolism as a Potential Therapeutic Approach for Pancreatic Cancer和AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學和代謝流技術檢測服務），詳細闡述了果糖代謝在胰腺癌、肺癌等癌癥中的關鍵作用機制，為靶向果糖代謝治療相關癌癥提供了新的見解，下面就和小編一起仔細學習這兩篇精彩文章吧！

 

01

Exploring fructose metabolism as a potential therapeutic approach for pancreatic cancer

研究簡介

胰腺癌細胞具有很高的利用果糖的能力，除了通過果糖轉運體GLUT5攝取外，還能夠通過AKR1B1介導的多元醇途徑將葡萄糖轉化為果糖。果糖代謝通過促進糖酵解和加速調節(jié)血管生成的關鍵代謝物的產生而加劇胰腺癌的增殖。果糖代謝的藥物阻斷已被證明可以減緩胰腺癌的進展，并在與抗血管生成藥物聯(lián)合使用時協(xié)同增強抗腫瘤能力。

研究思路

圖2. 技術路線

研究結果

1. 果糖會加劇胰腺癌的生長和發(fā)展

使用多種人和小鼠胰腺癌細胞系（人：Bxpc3、CFPAC-1、HPAC、MIA Paca2、PANC-1、hTERT-HPNE；小鼠：Panc02和LTPA）進行分化程度研究，發(fā)現(xiàn)果糖以濃度依賴的方式刺激細胞增殖；TCGA和GTEx數(shù)據(jù)庫表明胰腺癌患者樣本中GLUT5和AKR1B1的表達水平更高；western blot分析表明，MIA Paca2細胞中GLUT5的表達水平最高，而HPAC細胞中AKR1B1的表達水平最高。

2. 果糖增強胰腺癌細胞的代謝活性

為進一步研究胰腺癌細胞中果糖和葡萄糖的代謝差異，使用13C-果糖和13C-葡萄糖作為示蹤劑，發(fā)現(xiàn)MIA Paca2細胞優(yōu)先利用外源性果糖加速糖酵解，導致乳酸的產生增加，而HPAC細胞具有將葡萄糖轉化為內源性果糖的能力，促進乳酸的產生和氨基酸的合成。

3. 抑制果糖代謝可抑制胰腺癌的生長

通過果糖類似物2,5-AM處理胰腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)其顯著抑制果糖誘導的胰腺癌細胞增殖、侵襲和生長。此外，同位素示蹤結果也顯示了2,5- AM處理減少了MIA Paca2和HPAC細胞中乳酸和TCA循環(huán)代謝物的產生以及氨基酸（絲氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和谷氨酸）的合成。在小鼠模型中也表征了2,5-AM治療可有效緩解果糖導致的腫瘤生長，并與血管生成抑制劑呋喹替尼 (furoquintinib, Fq) 組合在減弱果糖誘導的腫瘤發(fā)展方面表現(xiàn)出更佳的療效。

4. 果糖代謝是胰腺癌血管生成的關鍵調節(jié)因子

2,5-AM有效抑制了果糖誘導的腫瘤血管標志物CD31和VEGF的表達，并且當與Fq聯(lián)合使用時，這種抑制作用進一步增強。

5. 抑制果糖代謝可減緩胰腺癌的生長和血管生成

使用同位素示蹤劑13C-葡萄糖處理HPAC和MIA Paca2細胞，發(fā)現(xiàn)標記果糖約占標記葡萄糖的一半。利用CRISPR-Cas9技術在HPAC細胞中構建了AKR1B1敲除（AKR1B1-KO）和HK1/HK2雙敲除（HK1/2-KO）模型，HK1/2-KO和AKR1B1-KO組葡萄糖攝取減少， G6P水平在HK1/2-KO組顯著降低，表明葡萄糖代謝受到抑制，AKR1B1-KO組中果糖和F1P水平顯著下調，表明多元醇途徑受到抑制，進一步證實了胰腺癌細胞可以利用葡萄糖轉化產生的內源性果糖加速糖酵解和氨基酸合成，為癌細胞生長提供能量和生物量。

小結

本研究表明胰腺癌細胞通過GLUT5攝取果糖和多元醇途徑轉化內源性果糖，加速糖酵解和代謝物的產生，從而促進腫瘤生長和血管生成，2,5-AM與呋喹替尼聯(lián)合使用發(fā)現(xiàn)可以有效減緩腫瘤生長和血管生成，強調了靶向果糖代謝作為調節(jié)胰腺癌腫瘤生長和血管生成的潛在治療策略的重要性。

原文信息

Exploring fructose metabolism as a potential therapeutic approach for pancreatic cancer. Cell Death & Differentiation. 2024.

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02

AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells

研究簡介

果糖代謝已成為癌細胞增殖的重要因素，但果糖對癌細胞的潛在機制和來源仍不完全清楚，本研究旨在探討癌細胞產生內源性果糖的分子機制，以及這類果糖在代謝穩(wěn)態(tài)和腫瘤中的作用。

研究思路

圖7. 技術路線

研究結果

1. AKR1B1酶（醛基酮還原酶家族1成員B1）在多種癌癥中高表達，通過多元醇途徑將葡萄糖轉化為果糖，與癌癥預后不良相關。阻斷AKR1B1能減少癌細胞內果糖產生，影響乳酸合成及Warburg效應等代謝途徑，表明內源性果糖對癌細胞代謝至關重要。

2. AKR1B1基因敲除的癌細胞（A549和U87）在低濃度葡萄糖條件下乳酸產量有限，而對照組細胞則能隨著葡萄糖水平升高持續(xù)產生乳酸。通過采用13C-果糖同位素示蹤技術，研究證實了癌細胞能夠利用外源性果糖產生如乳酸等下游代謝產物。

3. A549和U87細胞中敲除AKR1B1或使用其抑制劑顯著抑制細胞增殖和集落形成，而外源性果糖補充可恢復AKR1B1缺失導致的癌細胞生長障礙，在AKR1B1低表達的HCT116和BxPC3細胞中過表達該基因則促進細胞生長。體內實驗也證實，AKR1B1敲除顯著減緩A549和U87細胞異種移植瘤的生長，表明AKR1B1介導的多元醇途徑中葡萄糖衍生果糖的生產和代謝對癌細胞體內生長至關重要。

4. 阻斷癌細胞中葡萄糖向果糖的轉化（通過敲除AKR1B1或使用抑制劑）會增加細胞凋亡，導致S期細胞周期阻滯，并降低細胞周期進展標志物（如cyclin A2和cyclin D1）的表達。外源性果糖補充可逆轉這些效應。此外，AKR1B1敲除顯著抑制了DNA復制，這可能是導致S期阻滯的原因。

5.AKR1B1介導的果糖生成影響癌細胞遷移能力，其缺失會抑制癌細胞遷移，而外源性果糖補充可逆轉此效應。AKR1B1還通過激活RhoA-ROCK2通路促進腫瘤轉移，且該通路在單細胞轉移模式中起主要作用。

小結

癌細胞利用多元醇途徑產生果糖，從而獲得比同等量的葡萄糖更多的能量和生物量。癌細胞中的果糖代謝導致乳酸和生物質代謝中間產物增加，對Warburge效應有顯著貢獻。此外，AKR1B1介導的內源性果糖代謝通過細胞周期蛋白和RhoA-ROCK2信號通路調節(jié)細胞增殖和阿米巴樣遷移，最終增加腫瘤的惡性程度。這些發(fā)現(xiàn)表明AKR1B1是一個有潛力的治療靶點。

原文信息

AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells. Cell Death & Differentiation. 2024.

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總結

這兩項研究共同揭示了多元醇-果糖代謝途徑在促進Warburg效應和癌癥進展中的關鍵作用，從不同的切入角度和研究方式明確了果糖代謝與多種癌癥之間的聯(lián)系，強調了果糖代謝作為抗腫瘤治療靶點的重要性。

參考文獻

1. Frezza C. Fructose: the sweet(er) side of the Warburg effect. Cell Death Differ. 2024;31(11):1395-1397. doi:10.1038/s41418-024-01395-2

繪譜幫你測

賈老師團隊兩篇論文全面描繪了果糖促腫瘤的有趣新知，果糖作為能量代謝過程中的重要角色，需要合理控制果糖的攝入量，以維持能量代謝平衡和健康。其實除癌癥研究外，果糖還與脂質穩(wěn)態(tài)、葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)、食欲和肥胖、高血壓等密切相關。在上述研究中，靶向-全定量代謝組學可對生物樣品中小分子代謝物進行全面、系統(tǒng)的分析，可以靈敏捕捉到機體代謝的細微變化，是尋找疾病生物標志物或藥物靶標的有力工具，而代謝流技術利用13C-果糖、13C-葡萄糖同位素示蹤劑進行下游代謝產物的分析，推算其分布規(guī)律和流向。

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