原創(chuàng)： 生物世界 文章來源：生物世界

撰文丨王聰
編輯丨王多魚排版丨水成文

2024年10月9日，蛋白質設計先驅 David Baker 教授與 AlphaFold 開發(fā)者 Demis Hassabis、John Jumpe 共同獲得了2024年諾貝爾化學獎。

在獲得諾獎三周后，David Baker 實驗室孵化的新公司——Archon Biosciences，走出隱身模式，宣布完成了2000萬美元種子輪融資。此外，該公司還獲得了來自華盛頓大學蛋白質設計研究所轉化項目、華盛頓研究基金會、美國國立衛(wèi)生研究院、國防部和華盛頓創(chuàng)業(yè)研究評估和商業(yè)化中心的總計超過700萬美元的初始資助。

該公司致力于通過生成式人工智能驅動的蛋白質設計平臺，設計全新的生物藥物類型——抗體籠（Antibody cage，AbC），將抗體定位到由人工智能（AI）精確設計的自然界中不存在的新型幾何構型中，這種設計保留了抗體的結合親和力，同時可通過調整抗體籠的幾何形狀改變它們在體內的分布和保留方式，以及與目標蛋白的相互作用方式。

該技術源自 David Baker 實驗室3年前發(fā)表的一篇論文，2021年4月，David Baker 團隊在國際頂尖學術期刊 Science 上發(fā)表了題為：Designed proteins assemble antibodies into modular nanocages 的研究論文。

抗體籠（Antibody cage，AbC）的設計是通過將抗體恒定區(qū)結合模塊剛性融合到環(huán)狀寡聚體上，并通過螺旋間隔域將它們連接起來，從而使二聚體抗體和環(huán)狀寡聚體的對稱軸處于不同的取向，從而產生不同的二面角或多面體結構。該研究成功設計了二面角、四面體、八面體和二十面體，它們分別可包含2個、6個、12個和30個抗體分子。電鏡結構解析顯示，它們自組裝的納米籠結構與設計和預測高度吻合。

灰色為設計蛋白，紫色為抗體，它們自組裝為對稱的籠狀結構

研究團隊進一步驗證了抗體籠的效果，與游離抗體或Fc融合相比，靶向細胞表面受體的抗體籠增強了DR5介導的細胞凋亡、Tie2介導的血管生成，以及CD40激活和T細胞增殖的信號轉導。此外，納米籠還通過裝配SARS-CoV-2單克隆抗體和Fc-ACE2融合蛋白增強了對SARS-CoV-2假病毒的中和作用。

與游離抗體相比，抗體籠增強了細胞信號轉導

總的來說，該研究設計了多種抗體籠（AbC）形成蛋白，通過將抗體與設計蛋白混合，無需對抗體進行任何共價修飾，即可精確地將任何抗體聚集成具有可控價態(tài)和幾何形狀的納米籠狀結構。將受體結合抗體或病毒中和抗體裝配到抗體籠，能夠顯著增強這些抗體在細胞中的生物學活性，從而增強抗體藥物的治療效果。

需要指出的是，David Baker 實驗室最近發(fā)表了幾項研究，利用AI蛋白質設計平臺，從頭設計了治療性抗體，并創(chuàng)立了相應的公司。

而 Archon Biosciences 公司并不設計或修飾抗體本身，而是利用現(xiàn)成的抗體，將其與設計的結合蛋白相結合，進而自組裝成精確且具有幾何定義的籠狀納米結構——抗體籠（Antibody cage，AbC），基于這種獨特的幾何形狀，抗體籠在體內的行為和與目標蛋白的相互作用方式與傳統(tǒng)的抗體不同。

通過對幾何形狀的精確控制，抗體籠可以實現(xiàn)可調節(jié)的目標蛋白結合與遞送，可以將抗體藥物遞送并分布到身體的特定部位或遠離某些部位，從而具有更好地發(fā)揮抗體藥物的治療潛力。

在生產過程中，抗體被加入到抗體籠中，而不需要修改抗體的蛋白序列或改變已建立的生產流程。因此，抗體籠的組裝具有大規(guī)模的并行性，易于自動化，并保留了抗體的結合親和力和特異性，同時又能快速探索新的幾何設計和空間結構。

值得一提的是，David Baker 教授聯(lián)合 Carolyn Bertozzi 教授（2022年諾貝爾化學獎得主）創(chuàng)立了一家名為 Xaira Therapeutics 的AI制藥公司，該公司于今年4月份完成了10億美元的種子輪融資。該公司致力于通過新興AI技術的端到端應用，幫助重新設計藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)之旅。

該公司基于 David Baker 實驗室發(fā)表的一篇 Nature 論文，該研究從頭設計了一類新型蛋白質——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），在此基礎上構建了基于人工設計蛋白的溶酶體靶向降解嵌合體——pLYTAC，能夠在活細胞中靶向降解大量疾病相關分子靶點，該技術具有巨大的治療潛力，包括應用于癌癥精準治療以及自身免疫疾病和神經退行性疾病的治療。

這項工作代表了靶向蛋白質降解領域的一大重要進展，開發(fā)出了一種多功能、可基因編碼的蛋白質降解技術，為多種難治性疾病的精準治療提供了新的可能性。研究團隊的目標是繼續(xù)擴大EndoTag適用的疾病范圍，從而可能為更多疾病提供治療方案。研究團隊還計劃探索pLYTAC的臨床應用，希望能夠開發(fā)出治療癌癥、自身免疫疾病和神經系統(tǒng)疾病的新療法。此外，EndoTag還有助于科學家們更好地理解細胞生物學，為深入了解疾病復雜機制提供新見解。這項研究也強調了現(xiàn)代蛋白質設計的變革潛力——不僅僅是發(fā)現(xiàn)生物功能，還能創(chuàng)造新的生物功能。