Lomitapide (AEGR-733; BMS-201038)是高效的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑， 體內(nèi)試驗的IC50值為8 nM。

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生物活性

體外研究

Lomitapide 是一種口服微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白 (MTP) 抑制劑，適用于處理 HoFH 患者，這是一種罕見的高膽固醇血癥，可導致過早的動脈粥樣硬化疾病。Lomitapide 通過細胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 3A4 進行肝臟代謝，并與包括 Atorvastatin (HY-B0589) 和 Simvastatin (HY-17502) 在內(nèi)的 CYP3A4 底物相互作用[2]。

體內(nèi)研究

單獨使用 Lomitapide 或與其他降脂藥物聯(lián)合使用可使低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 的血漿濃度平均降低 50% 以上。Lomitapide 與顯著的胃腸道不良反應(yīng)和肝臟脂肪水平增加有關(guān)。50 mg Lomitapide 的生物利用度為 7.1%。Lomitapide 的平均半衰期為 39.7 小時[2]。在 0.3 mg/kg 和 1 mg/kg 的劑量下，Lomitapide 的單劑量給藥顯示分別使血清甘油三酯降低 35% 和 47%。多劑量 Lomitapide 處理還導致甘油三酯 (71%–87%)、非酯化脂肪酸 (33%–40%) 和低密度脂蛋白膽固醇 (26-29%) 的劑量依賴性降低[3]。

實驗參考方法

動物給藥[3]

大鼠：BMS-201038以0.1%羥基乙基纖維素和0.5%吐溫80在去離子水中配制。對照組的大鼠口服給予載體（2 mL/kg）。禁食的大鼠口服給予0.3和1 mg/kg的BMS-201038，隨后1小時后靜脈注射250 mg/kg的Triton WR1339。從Triton WR1339注射后最多采集240分鐘的大鼠血樣，以估算血清甘油三酯濃度。為了評估餐后血脂癥，禁食的大鼠口服給予0.3和1 mg/kg的BMS-201038，隨后1小時后通過灌胃給予玉米油（6 mL/kg）作為一次性給藥。再次收集血樣，時間最長可達玉米油給藥后的1440分鐘，以估算血清甘油三酯濃度。[3]

MCE并未獨立確認這些方法的準確性。這些僅供參考。

參考文獻

[1]. Sulsky R, et al. 5-Carboxamido-1,3,2-dioxaphosphorinanes, potent inhibitors of MTP. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Oct 18;14(20):5067-70.

[2]. Davis KA. et al. Lomitapide: A novel agent for the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Health Syst Pharm. 2014 Jun 15;71(12):1001-8.

[3]. Dhote V, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein improves insulin sensitivity and reduces atherogenic risk in Zucker fatty rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 May;38(5):338-44.