由佛羅里達州斯克里普斯研究所的Wanqian Li發(fā)表的名為“Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera”的論文中，研究人員從ChemBridge化合物庫中篩選出能夠結合RNA的化合物，并從這些化合物中發(fā)現(xiàn)了能夠改善帕金森綜合征的新型化合物。

α-聚核蛋白功能紊亂可導致原纖維聚集并造成神經(jīng)元死亡，是導致帕金森綜合征的原因之一。因此，靶向α-聚核蛋白一直以來都是開發(fā)抗帕金森化合物的策略。然而，α-聚核蛋白本質上是一種紊亂的蛋白，缺乏典型的小分子結合袋。相比之下，編碼α-聚核蛋白的SNCA mRNA在其5'非翻譯區(qū)（UTR）具有有序結構區(qū)域，可以作為化合物靶向的口袋。因此，研究者向通過靶向該區(qū)域的鐵響應元件（IRE），從而降低α-聚核蛋白，達到改善帕金森綜合征的效果。

圖1：新型帕金森抑制劑作用方式

已經(jīng)報道的mRNA結合化合物多數(shù)具有2-苯基，1、3-苯并咪唑，1、2-苯并咪唑，2-苯基醇，4-苯基噻唑或2-氨基喹唑的結構。為篩選到能夠結合SNCA mRNA的化合物，研究者從ChemBridge化合物庫的 1300000個化合物中篩選出具有上述結構的化合物共3271個，作為可結合RNA的化合物庫。對比這些化合物庫中的化合物與已知的RNA結合化合物及IRE結合化合物的理化性質，發(fā)現(xiàn)三者理化性質相似。初步說明ChemBridge化合物庫中的RNA結合分子有很大的開發(fā)潛力。

圖2：基于ChemBridge篩選的RNA結合化合物庫

緊接著，研究者開始對這些化合物進行篩選，篩選出一系列能夠結合SNCA mRNA的化合物。在這些化合物中，4號化合物Synucleozid-2.0脫穎而出，有最好的SNCA mRNA結合活性。

圖3：系列SNCA mRNA結合化合物

通過熒光素酶報告基因以及Western blot實驗顯示，Synucleozid-2.0能夠顯著降低α-聚核蛋白的表達，抑制α-聚核蛋白的功能。細胞活性檢測實驗結果顯示：Synucleozid-2.0能夠顯著減輕神經(jīng)元細胞損傷，恢復神經(jīng)元活性。

圖4：Synucleozid-2.0顯著降低α-聚核蛋白表達并恢復神經(jīng)元活性

最后，研究者通過設計ASO寡核苷酸驗證了Synucleozid-2.0結合位點，并通過共沉淀技術，驗證了Synucleozid-2.0與SNCA mRNA有很好的結合活性，可以作為抗帕金森化合物進一步開發(fā)。

圖5：Synucleozid-2.0與SNCA mRNA結合活性檢測

在本研究中，研究者改變了靶向α-聚核蛋白的傳統(tǒng)策略，轉而靶向其mRNA，以求改善帕金森綜合征。在此過程中，ChemBridge以其不斷革新的合成技術和不斷發(fā)展壯大的化合物庫，為研究者提供3271種新可能。通過對這些化合物進行篩選評價，研究者開發(fā)出新型α-聚核蛋白抑制劑，并應用到改善帕金森綜合征中。

AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。